По возвращении в Париж вопрос об отставке Ришелье был поставлен ребром. В то время кардинал еще занимал должность управляющего Марии Медичи, а его племянница Комбале (которую, впрочем, подозревали в том, что она является любовницей кардинала и что она родила ему двоих детей) была придворной дамой королевы-матери. После резкого обострения отношений Мария Медичи уволила их обоих. Однако вернувшись в Париж, король упросил мать примириться с Ришелье и его племянницей, обещая, тем не менее, уволить своего первого министра «при случае». Слухи о скорой отставке Ришелье распространились по Парижу, и многие придворные, постоянно находившиеся возле него, предпочли его покинуть. Однако в день, когда должно было состояться окончательное выяснение отношений между королем, его матерью и Ришелье и когда, по мнению всех, кардинал должен был получить отставку, нервы Марии Медичи не выдержали. Когда Ришелье склонился перед ней в предусмотренном дворцовым этикетом поклоне, она еще изображала из себя любезность, но по ходу беседы сорвалась и обрушила на кардинала поток самых грязных ругательств. Король попытался успокоить королеву-мать, но та буквально набросилась на кардинала и выгнала из своих покоев.
Ришелье уже и сам был уверен, что его дело проиграно. Однако на следующий день король явно демонстрировал свою благосклонность к кардиналу и, напротив крайне холодно держал себя с матерью. Вскоре Марии Медичи было предложено переехать в одну из отдаленных провинций на выбор: фактически это означало ссылку. Мария предприняла попытку организовать еще одно восстание с помощью все того же Гастона Орлеанского. Но кардинал Ришелье и тут сумел ей помешать, вовремя сменив комендантов крепостей, гарнизоны которых должны были помочь королеве-матери.
Но тем временем Гастон уже успел собрать войска, заручившись поддержкой ряда губернаторов, и выступить против короля. Но расчет на помощь со стороны королевы-матери не оправдался, и Гастон вынужден был сначала отступить, а затем бежать за границу.
Но на этом серия интриг и заговоров, связанных с именами Гастона и Марии Медичи, не закончилась. Гастон, женившийся после первого заговора, уже успел овдоветь и подыскивал себе новую жену. Анна Австрийская склоняла его к женитьбе на одной из своих испанских родственниц, а королева-мать предлагала итальянскую невесту. Король же, который к тому времени продолжал оставаться бездетным, завидовал брату, у которого за год брака успела родиться дочь, и вообще запретил ему снова жениться.
Выехав за границу, Гастон пренебрег запретом короля и женился на сестре приютившего его герцога лотарингского. Затем Гастон и Мария Медичи переехали в Брюссель и оттуда продолжали плести интриги против короля и Ришелье. Ими был подготовлен новый заговор, который, так же как и предыдущие, был предотвращен еще в зародыше. Чтобы устрашить мятежников, Ришелье приказал казнить одного из их сторонников, маршала Марильяка. Однако те все же решились выступить с сильным отрядом, к которому уже во Франции присоединились несколько герцогов со своими войсками. Но в состоявшемся сражении королевское войско снова одержало верх над мятежниками. Изменившие королю французские аристократы были казнены, а принцу Гастону как особе королевской крови удалось вымолить себе помилование на самых унизительных условиях.
Вскоре Франция вступила в войну с Испанией, и заговоры и покушения на кардинала получили прямую поддержку из-за рубежа. Зная о готовящихся покушениях, Ришелье с особой осторожностью относился к блюдам, попадавшим к нему на стол. Все они проверялись специально нанятыми людьми.
Наиболее реальную возможность устранить Ришелье заговорщики упустили во время осады французами захваченного Испанией города Корби. Давние враги кардинала, к числу которых относились принц Гастон и граф Суассонский, вступили в переговоры с испанцами с целью помешать планам кардинала. Наиболее эффективным способом было организовать убийство Ришелье. К нему уже были засланы убийцы, которые по сигналу должны были нанести смертельный удар. Однако в последний момент Гастон струсил и не отдал команду своим агентам. О заговоре вскоре стало известно, и его организаторы вынуждены были скрыться за границей.