У сюзерена и вассала возник конфликт на почве географических притязаний. Двумя основными регионами, которые оспаривали Золотая Орда и среднеазиатская империя, были Хорезм и Азербайджан. Оба были относительно автономны и управлялись местными династиями: Хорезм – Суфизами, Азербайджан – Джалайридами. Хорезм фактически был зависим от Тимура еще с конца 70-х годов. В 1385 году эмир совершил поход в Азербайджан, разбил войска Джалайрида у Султании, но не закончил покорения страны и возвратился к своим персидским делам. На эти действия сюзерена Тохтамыш отвечает своей военной экспедицией – захватывает столицу Азербайджана Тебриз, но тоже не укрепляется здесь, а отходит на исходные позиции. Теперь Тамерлан уже знал, что его «выкормыш» начал против него войну. Зимой 1386–1387 годов в Дагестане войска Хромца вступили в битву с армией Тохтамыша. Хану пришлось отступить. Отношения двух правителей были безнадежно испорчены.
Следующий шаг делает Тохтамыш. Войдя в союз с семиреченскими монголами, прорывается уже на территории, непосредственно подчиненные противнику. В 1388 году перед ним склоняется эмир Хорезма, а затем хан даже осаждает Самарканд. Оборону города возглавил сын Тамерлана Омар. К концу года сюда же подошел с войсками сам Железный Хромец, и Тохтамыш предпочел вернуться в Орду. Его бывший покровитель тем временем решил наказать наглеца. Для начала за союз с противником был наказан Хорезм. Тамерлан расправился с его столицей и ее жителями с присущей ему свирепостью. Ургенч был, собственно, полностью разрушен, а всю его территорию воины Тамерлана засеяли ячменем. (После похода 1391 года находившийся, вероятно, в благодушном настроении эмир позволил восстановить город.) В 1389 году войска Железного Хромца совершили опустошительный поход в глубь монгольских владений до Иртыша на север и до Большого Юлдуза на восток.
В 1391 году Тамерлан был готов к новой карательной экспедиции. Чувствуя свою силу, он предложил Тохтамышу мир, но тот не согласился. В феврале 1391 года Тимур сосредоточил многотысячную армию на Сырдарье и собрал здесь курултай, на котором дал своим военачальникам последние наставления. В апреле армия достигла реки Сары-Су в Казахстане, где остановилась на отдых. Тамерлан приказал выбить на одной из скал дату своего здесь пребывания. Отсюда эмир повел войско на север, в район верхнего Тобола, где, по данным разведки, базировалась часть армии Тохтамыша. Тот, в свою очередь пытаясь избежать сражения, увел свои силы на запад, к Яику (сейчас река Урал). Пока Тамерлан спешил к Яику, противник отошел еще дальше. Только на средней Волге, в районе нынешней Самары, 18 июня состоялось кровопролитная битва, в которой Тохтамыш потерпел полное поражение, едва успев спастись с немногочисленной свитой. Тамерлан не преследовал его.
Хромец недооценил противника. Полностью усмирить амбициозного хана еще не удалось, хотя набеги степняков на Мавераннахр прекратились. Через несколько лет Тохтамыш, все еще контролировавший западную часть Золотой Орды, опять попытал счастья в Закавказье и спровоцировал поход беспощадного эмира. Эта последняя северная кампания Тамерлана состоялась в 1395 году и хорошо запомнилась не только монголам, но и русским летописцам.
Осенью 1394 года войска Тохтамыша миновали Дербент и появились в районе Ширвана, разоряя все на своем пути. Узнав об этом, Тамерлан через посла потребовал, чтобы Тохтамыш отвел войска. Тот отказался. В феврале 1395 года Тамерлан выступил на север, идя из Закавказья в Дагестан по западному берегу Каспийского моря. В апреле его армия стала лагерем в долине Терека, откуда были видны основные силы хана. Бой состоялся 14 апреля. Тохтамыш опять проиграл (все решил отборный резерв противника), но на этот раз эмир решил преследовать бегущего врага. На Волге он потерял след беглеца, но экспедиция продолжалась. Тамерлан подавил выступления эмиров Тохтамыша на нижнем Дону. После этого его армия направилась на Русь, отряды которой не раз включались в состав войск Тохтамыша; многие русские князья находились с ханом в тесных дипломатических отношениях, что позволило Тохтамышу так быстро восстановиться после разгрома 1391 года.