100 рассказов из истории медицины

Когда правительство имеет такую власть, необходима оппозиция. Она была открыта в том же 1992 г. Это весьма скромных размеров белок под названием Mdm2. Правитель p53 сам запускает процесс создания этой оппозиции – аппарат самоуничтожения. Если все в порядке, через 20 минут молекулы белков p53 и Mdm2 соединяются, и этот агрегат отправляется в протеазу – нечто среднее между мясорубкой для белков и компостной кучей. Но если при обследовании ДНК правитель находит повреждение, его молекула соединяется с остатком фосфорной кислоты так, что оппозиция не может к нему подобраться и утащить в мясорубку. Так директор генома получает чрезвычайные полномочия. Белка p53 становится все больше, пока не разберутся с поломкой. Если сигналы о нарушении генома смолкнут, весь p53 списывается, его концентрация падает почти до нуля. Это и наблюдал Дэвид Лейн в коже своего ассистента.

Однако p53 не бесплотный дух, его производит вполне материальный ген, который сам уязвим для излучения и подвержен мутации. Продукт измененного гена часто и не думает отдавать приказ о самоубийстве ненормальной клетки. Мутант пресекает деятельность оппозиции и велит делиться, экспортировать мутацию, а также производить ферменты, которые тянут капилляр от ближайшего кровеносного сосуда. Потомство больной клетки размножается, захватывая всё новые каналы снабжения, и образует опухоль.

Мутанты вызывают до 70 % всех злокачественных образований. Хорошая новость в том, что для каждого вида рака характерна своя мутация p53, которую можно установить и обнаруживать при рутинном анализе. Так, Лейн установил, замена какой конкретно аминокислоты в определенной точке молекулы «стража генома» приводит к развитию рака прямой кишки, от которого погиб его отец. Узнали в Данди и адрес роковой подмены аминокислоты под воздействием бензпирена в организме курильщика, у которого развился рак легких. Пришлось даже объясняться с юристами табачных компаний, очень просившими Лейна «не заявлять об этом столь определенно».

Но от такого предложения можно было отказаться, потому что запугивать ученых уже поздно. Белком p53 оперативно занялись сотни лабораторий по всему миру. В первую очередь искали средства от рака.

Самая простая идея – помочь «стражу генома» в случаях, когда мутации p53 нет: таких раковых больных более 11 миллионов. Например, концентрацию правящего белка можно поднять, задавив оппозицию. В 2004 г. Любомир Ваcсилев сумел ингибировать белок Mdm2 в организме мышей и свести на нет опухоли у подопытных животных. Летом 2010 г. в четырех городах Франции компания Hoffmann-La Roche начала клинические испытания ингибитора на больных с липосаркомой.

Результаты пока не опубликованы, но в частных беседах испытатели не высказывают энтузиазма. Вообще, в геноме человека оппозиция «стражу генома» нужна. Она под ручку провожает белок p53 в митохондрию, откуда правитель генома запускает процесс самоубийства раковой клетки. Без Mdm2 «страж генома» выбирает роль «правительства профессионалов, которое должно работать при любом режиме» и помогает копированию измененной ДНК, позволяя раковым клеткам если не размножиться, то по крайней мере воспроизвести свою численность.

С другой стороны, если отключить p53 вовсе и передать власть оппозиции, клетка обнуляет все настройки и превращается в стволовую. Арнольд Левин уже сказал, что p53 – страж не только генома, но и эпигенома. Он придает клетке индивидуальность, как элита придает индивидуальность обществу: во всем мире простые люди похожи друг на друга, а правящие классы имеют разные идеи и воспитание; убери элиту – и не узнаешь народ.

Хотя опыт с ингибитором нельзя назвать удачным, он продвинул вперед диагностику. Каждый день в теле среднего человека «страж генома» списывает 50 миллиардов неремонтопригодных клеток. При наличии опухоли несколько десятков миллионов из них – раковые. Материал с мутациями поступает в кровь, и по анализу ДНК можно сказать, остались ли еще злокачественные образования. Это очень важно знать после операции – решая, назначать ли химиотерапию, которая стоит до 100 тысяч евро и может причинить немалый вред. Лейн по этому поводу полон оптимизма: можно облегчить и удешевить диагностику рака, на которую расходуется по 40 миллиардов долларов в год.

Чтобы найти способ манипулировать клеточным правительством, обратились к его истории. Откуда вообще взялся этот белок p53? Ему уже миллиард лет, он в тысячу раз старше человечества. За это время сделал большую карьеру. Возник он еще у беспозвоночных. Начинал, так сказать, простым слесарем: опознавал повреждения ДНК и собственноручно их залечивал. Когда наши предки вышли на сушу из океана, обзавелся двумя племянниками – p63 и p73. Они дублируют его функции и по-хорошему конкурируют с дядей.