Опасаясь, что его выдадут королю, в конце декабря 1609 года самозванец бежал из Тушина в Калугу. Марина осталась в лагере одна. 5(15) января 1610 года она обратилась к королю с просьбой об опеке и помощи. «Уж если кем счастье своевольно играло, — писала Марина, — так это мною; ибо оно возвело меня из шляхетного сословия на высоту Московского царства, с которого столкнуло в ужасную тюрьму, а оттуда вывело меня на мнимую свободу, из которой повергло меня в более свободную, но и более опасную неволю… Всего лишила меня превратная фортуна, одно лишь законное право на московский престол осталось при мне, скрепленное венчанием на царство, утвержденное признанием меня наследницей и двукратной присягой всех государственных московских чинов». Подчеркивая свои (именно свои, а не Лжедмитрия) права на московский престол, она говорила, что возвращение ей власти «будет служить несомненным залогом овладения Московским государством и прикрепления его обеспеченным союзом».
Сигизмунд всячески затягивал переговоры с тушинцами. Тогда Марина попыталась воздействовать на войско.
Объезжая лагерь, она сумела поднять значительную часть донских казаков и некоторые другие отряды. Но Ружинскому удалось подавить это выступление. Опасаясь наказания и, вероятно, выдачи королю, Марина в ночь на 24 февраля бежала из Тушина, облачившись в мужской наряд.
Чего ради она рисковала собой, спеша к ненавистному прежде мужу, заброшенному на фальшивый трон? Вела ее все та же гордыня. Марина не могла, не желала признать себя побежденной. В послании к войску, оставленном в своем шатре, она писала: «Я уезжаю для защиты доброго имени, добродетели самой, — ибо, будучи владычицей народов, царицей московской, возвращаться в сословие польской шляхтянки и становиться опять подданной не могу…» Нет, не была способна Марина, вкусив царской власти, превратиться опять в «воеводянку» (недаром так возмутилась она однажды, когда кто-то из польских родственников назвал ее «ясновельможной пани»). Блеск царской короны был мимолетным, как солнечный зайчик, но дороги назад уже не было.
Сбившись с пути, Марина попала в Дмитров, занятый войсками Яна Петра Сапеги. Тушинский «гетман» советовал ей вернуться, и вновь в ответ прозвучало: «Мне ли, царице всероссийской, в таком презренном виде явиться к родным моим? Я готова разделить с царем все, что Бог ниспошлет ему». Отправляясь в Калугу, Марина решила идти до конца. Но прежде Дмитров был осажден войсками князя Михаила Скопина-Шуйского. Штурм был недолгим (по причине отсутствия припасов), осажденные вели себя не слишком отважно. Рассказывали, что Марина сама поднялась на стену крепости и стыдила солдат, приводя себя в пример: «Что делаете, трусы, я женщина, а не растерялась».
Окружение Лжедмитрия II в Калуге было еще более пестрым, чем в Тушине: уменьшилось число знатных бояр; как и прежде, были здесь поляки, казаки, татары, беглые холопы и прочие люди, «родства не помнящие».
Тем временем армия Сигизмунда III продолжала безуспешно осаждать Смоленск, а молодой полководец Скопин-Шуйский сумел снять осаду с Троице-Сергиевой лавры. Но Скопин-Шуйский неожиданно умер, по слухам, отравленный женой одного из царских братьев, князя Дмитрия. Последний был назначен командующим армией, отправленной на подмогу Смоленску. Под Клущином, в 150 километрах от Москвы, 24 июня 1610 года войско Шуйского было разгромлено поляками под началом коронного гетмана Станислава Жулкевского. Путь на Москву был открыт. Жулкевский подступал к ней с запада, самозванец — с юга. Лжедмитрий взял Серпухов, Боровск, Пафнутьев монастырь и дошел до самой Москвы. Марина остановилась в Николо-Угрешском монастыре, а самозванец — в селе Коломенское. Вновь, как в тушинские времена, до Кремля было рукой подать и царский престол был пуст (Шуйский 17 июля был «сведен» с трона, а затем насильно пострижен в монахи).
Московские бояре, выбирая из двух зол меньшее, заключили договор с Жулкевским, и Москва присягнула на верность Владиславу Жигмонтовичу, сыну Сигизмунда III. В город вошел польский гарнизон. Марине с Лжедмитрием пришлось бежать в Калугу. Их сопровождали 500 казаков атамана Ивана Мартыновича Заруцкого.
12 декабря 1610 года Лжедмитрий II был убит крещеным татарином князем Петром Урусовым (мстившим за тайно казненного самозванцем касимовского царя).
Марина была потрясена вестью о гибели мужа. Она оказалась едва ли не единственной, кто оплакивал его искренне. Беременная, на последних месяцах, царица «выбежала из замка, рвала на себе волосы и, не желая жить без друга, просила, чтобы и ее тоже убили». Говорят, что она даже нанесла себе раны (к счастью, неопасные). Жители Калуги сперва отнеслись к ней с сочувствием. Но бояре, желавшие присягнуть королевичу Владиславу, отправили ее в заключение. В начале января 1611 года у нее родился сын, крещенный по православному обряду и в честь «деда» названный Иваном.
В этот момент на стороне Марины выступили донские казаки атамана Заруцкого.