В своей первой энциклике «Ад петри катедрам» от 2 июля 1959 года папа писал, что новая война превратит мир в руины, и призывал всех людей, особенно тех, кто стоит во главе государств, добиваться соглашений и сохранить мир.
В 1959 году Иоанн XXIII официально признал революцию на Кубе, аккредитовал при папском дворе представителя правительства Ф. Кастро Л.А. Бланко-и-Фернандеса.
Однако стратегия, Ватикана — принципиальное отрицание идеологии коммунизма — сохранялась и в период понтификата Иоанна XXIII. В то же время папа считал, что урегулирование отношений между Ватиканом со странами социалистического лагеря, где проживает больше 50 миллионов католиков, отвечает интересам католической церкви, хотя и оставался противником общественного строя, существовавшего в этих государствах.
Иоанн прекрасно понимал, что с коммунизмом не может быть ника-кого идеологического сближения. Это видно из молитвенной формулы, рекомендованной им католикам в августе 1961 года: «Бдительность по отношению к безбожному коммунизму, к тому, как ему обучают и как с ним живут, не должна быть парализована стремлением к кажущемуся миру». Альтернативой должна быть не война против Советского Союза, а «истинный мир, мир Христа». Так он хотел защитить себя от тех противников в курии, которые упрекали его в отступлении от основных положений католической церкви.
В начале 1960-х годов Иоанн XXIII неожиданно для многих высказался за решение спорных вопросов между двумя системами путем, «свободных и лояльных переговоров», содействовать которым — «знак мудрости и осторожности, благословляемый на Небе и земле». В отличие от своих предшественников Иоанн XXIII не требовал осыпать проклятиями и отлучать от церкви тех, кто исповедует «ошибочные учения». «Сегодня церковь предпочитает прощение вместо суровости», — говорил он.
Выступая по радио в сентябре 1961 года, Иоанн XXIII советовал правителям государств «осознать огромную ответственность, которую они несут перед историей», и решать спорные вопросы не силой, а путем искренних и свободных переговоров.
В речи 25 декабря 1961 года перед дипломатами, аккредитованными при Ватикане, папа убеждал заинтересованные стороны идти на уступки для достижения мира: «Суд истории будет суров для тех, кто не сделает все возможное, для того чтобы отдалить от человечества угрозу войны».
Эта же мысль была развита им на приеме правительственных делегаций, прибывших на открытие Вселенского собора в Ватикане в октябре 1962 года, и еще раз — через несколько дней после этого, в дни кризиса в районе Карибского моря.
Иоанн при посредничестве венского архиепископа кардинала Кенига попытался достигнуть соглашения по церковным вопросам с правительством Венгерской Народной Республики. Переговоры с дипломатами ВНР, начатые Ватиканом при Иоанне XXIII, завершились при его преемнике подписанием в сентябре 1964 года соглашения, предусматривавшего урегулирование некоторых практических вопросов, относившихся к деятельности церкви.
Осуждая политику неоколониализма, Иоанн впервые в истории католической церкви назначил кардиналом темнокожего епископа Ругамбву из Танзании. Папа вел активный диалог с лидерами нехристианских церквей Вьетнама, Южной Кореи, Тайваня, Японии и др.
Иоанн стремился к объединению христианского мира, установил контакт с представителями некатолических христианских церквей. «Все люди братья, и все следует решать по-дружески, на основе взаимного человеколюбия», — говорил он.
В день открытия первой сессии Второго Ватиканского или XXI Вселенского собора 11 сентября 1962 года Иоанн XXIII подчеркнул необходимость «содействовать устранению всех конфликтов и прежде всего войн — этого бича народов». На соборе обсуждались два важнейших пункта папской программы: обновление церковной жизни, называемое папой Иоанном XXIII «аджорнаменто», и объединение с другими христианскими церквами.
Папа добился большого успеха: русская православная церковь в лице двух своих наблюдателей официально принимала участие в работе собора. Иоанн придавал исключительное значение присутствию на Втором ватиканском соборе именно этой церкви.
Еще в энциклике «Мать и Наставница», (1961) — программном документе католической церкви по вопросам социальной политики — Иоанн XXIII подчеркивал, что собор должен выработать новую концепцию, способствующую предотвращению любого конфликта, особенно военного. 11 октября 1962 года папа заявил, что в задачу собора не входит осуждение заблуждений и провозглашение анафемы, что ныне церковь предпочитает «прибегнуть скорее к целительному средству милосердия, чем к строгости». Речь папы завершалась призывом к сохранению мира.
В дни работы первой сессии Ватиканского собора папа в беседе с польскими епископами, прибывшими на собор, высказался таким образом, что его слова были истолкованы как признание послевоенных западных границ Польши на Одере и Нейсе. Заявление папы вызвало резкие комментарии в печати ФРГ, а посол боннского правительства в Ватикане Шерпенберг потребовал разъяснения ватиканското статс-секретариата.