После смерти царя Федора 27 апреля 1682 года к власти пришли Нарышкины. Царем был провозглашен Петр в обход старшего, болезненного и неспособного к управлению Ивана. Правление государством по установленному обычаю переходило к матери Петра, царице Наталье. Но Нарышкины не долго торжествовали.
15 мая 1682 года в Москве начался бунт стрельцов, сыгравший важную роль в судьбе Голицына. Милославские воспользовались недовольством стрельцов и направили их ненависть против своих политических противников. Многие Нарышкины и их виднейшие сторонники были убиты стрельцами, а Милославские сделались хозяевами положения. Царем был провозглашен 16-летний царевич Иван, а правительницей за малолетних государей — царевна Софья, ставшая ценнейшим союзником Голицына и его сторонников.
Регентство царевны Софьи, в котором Голицын занимал ведущее положение (1682–1689), стало ярким явлением в истории России.
17 мая Голицын стал главой Посольского приказа. Ранее Василий Васильевич ни разу не выезжал с дипломатической миссией за рубеж. Нет сведений и о том, чтобы он до 1682 года был «в ответе» у иностранных послов. Голицын получил в управление Посольский приказ и объединенные в Новгородскую, Владимирскую, Галицкую, Устюжскую четверти, Малорссийский и Смоленский приказы.
Политический союз Софьи и Голицына вскоре оправдал себя. Обманутые «милостивой» царевной мятежники позволили вывезти царей из столицы. Осенью 1682 года Голицына назначили дворовым воеводой — руководителем дворянского ополчения, собиравшегося у стен Троице-Сергиева монастьыря. Вступление во главе ополчения в Москву сделало его авторитетнейшим деятелем регентства Софьи Алексеевны. Угрозами и заманчивыми обещанияниями восставших москвичей удалось склонить к перемирию, а затем заставить отказаться от наиболее опасных для феодального государства требований. К концу 1682 — началу 1683 года с восстанием было покончено.
После окончания восстания Голицын, помимо Посольского и приданых ему приказов, руководил также Иноземским, Рейтарским и Пушкарским приказами. 19 октября Голицына пожаловали титулом «царственных большие печати и государственных великих посольских дел оберегатель ближайшего боярина и наместника новгородского». Этот титул до него носил только А.Л. Ордин-Нащокин и был равнозначен титулу канцлера. Именно канцлером называли потом Голицына иностранцы.
Возглавив внешнеполитическую службу, Василий Васильевич быст освоил азы дипломатического искусства своего времени. Правда, он унаследовал традиционное для московской дипломатии несколько мелочное внимание к ошибкам противоположной стороны по части протокола. За этим стояло своеобразное представление о престиже государства и о государственных интересах. Современник отмечал, что в «деле, которое касалось Её Царского Величества, <Голицын> должен был показать твердость и приказа чтобы неудачное место в грамоте было переписано». Можно представить себе, как проходили переговоры с участием Голицына. Согласно бранденбургскому послу И. Рейеру, «у князя была книжечка в 12-ю долю листа, он особыми маленькими буковками помечал каждый пункт и почти все что я ему предлагал. Он дал мне понять через старшего переводчика Граса, который все переводил, что я должен немного подождать, потому что должен ответить на предыдущие пункты, и после краткого повторения сказанного мною на аудиенции он от имени Его Царского Величества ответил мне так, что я особенно удивился столь полно готовым выражениям».
Русская дипломатия, готовясь к разрешению важнейшей из внешнеполитических проблем — проблемы отношений с Турцией и Крымом, предпринимала попытки обезопасить позиции России на северо-западе. С этой целью в Швецию и Польшу были направлены посольства с предложениями продлить ранее заключенные договоры — Кардисский мир (1661) и Андрусовское перемирие (1667).
Желание западноевропейских дипломатов использовать московитов в своих целях на Балтике было учтено в первую очередь Посольским приказом. Уже осенью 1682 года в столице очутился хорошо подготовленный датский посол Гильденбранд фон Горн. Датчанин и не подозревал, что сама его миссия — заключение секретного военного союза Франции, Дании и Бранденбурга с Россией против Швеции — была подготовлена Посольским приказом с помощью продуманной «утечки информации» в Москве. Витавший по посольским кулуарам слух о том, что противоречия России со Швецией становятся неразрешимыми, возродил старые надежды ряда европейских дворов втянуть Москву в кровопролитную войну со Стокгольмом, чтобы нанести удар по шведской гегемонии русскими руками.
Горн обнародовал перед боярской комиссией широкомасштабные планы антишведского союза. Но шведские и особенно активные нидерландские резиденты в Москве так же, как и датчане, имели средствала подкуп толмачей и других лиц. Обеспокоенные «доброжелатели» довели до сведения Стокгольма, что Голицын, видимо, склоняется к союзу с Данией и Францией. Вместо того чтобы устрашить Россию военными приготовлениями, шведское правительство поспешило пойти навстречу Голицыну.