Весной 334 года до н.э. Александр Македонский начал поход в Малую Азию, оставив за себя наместником военачальника Антипатра и дав ему 10-тысячное войско. Он быстро переправился на собранных для этой цели отовсюду судах через Геллеспонт во главе войска, состоявшего из 30 тысяч пехотинцев и 5 тысяч конницы. Персидский флот не смог помешать этой операции. На первых порах Александр не встретил серьезного сопротивления, пока не дошел до реки Граник, где его поджидали большие силы неприятеля, преимущественно легкой конницы.
В мае того же 334 года до н.э. на берегах реки Граник произошло первое серьезное сражение с войсками персов, которыми командовал полководец Мемнон Родосский и несколько царских полководцев — сатрапов. Персидская армия состояла из 20 тысяч персидской конницы и большого числа наемных пеших греческих воинов. По другим источникам, 35-тысячной македонской армии противостояло 40-тысячное неприятельское войско. Вероятнее всего, персы имели значительное численное преимущество. Особенно оно выражалось в количестве конницы.
Македонский царь на глазах врага решительно перешел Граник и первым атаковал противника. Сперва он без особого труда рассеял легкую персидскую конницу, а затем уничтожил фалангу греческих пехотинцев-наемников, из которых в живых осталось меньше двух тысяч человек. Победители потеряли меньше сотни воинов, побежденные — до 20 тысяч человек.
В битве на реке Граник Александр Македонский лично возглавлял тяжеловооруженную македонскую конницу и нередко оказывался в самой гуще сражения. Но его выручали то телохранители, бившиеся рядом, то личная храбрость и воинское искусство. Именно личное мужество, помноженное на полководческое искусство, принесло Александру Великому небывалую популярность среди своих воинов.
Пленных греков македоняне объявили изменниками, заковали и отправили в Македонию на каторжные работы. Убитых похоронили с воинскими почестями на поле брани, где был насыпан большой могильный курган. Родители и дети погибших в битве на реке Граник царских воинов были освобождены от поземельных налогов, всех личных государственных повинностей и имущественных взносов в казну. Александр Македонский приказал отлить медные статуи героев Граникской победы и установить их в одном из самых почитаемых храмов у себя на родине.
После этой блестящей победы большинство малоазиатских городов с преимущественно эллинским населением открыло крепостные ворота завоевателю, в том числе и Сарды. Только славившиеся своей независимостью города Милет и Галикарнас оказали упорное вооруженное сопротивление, однако отразить натиск македонских войск они не могли.
В конце 334 — начале 333 годов до н.э. Александр покорил области Карию, Ликию, Памфилию и Фригию (в ней он взял сильную персидскую крепость Гордион), летом 333 года до н.э. — Каппадокию и направился в Киликию. Однако опасная болезнь царя-полководца приостановила это победное шествие македонской армии.
Едва поправившись, Александр через киликийские горные проходы двинулся в Сирию. Персидский царь Дарий III Кодоман вместо того, чтобы ждать противника на сирийских равнинах, двинулся во главе огромной армии ему навстречу и перерезал коммуникации противника. Близ города Исса (современный Искендерун, бывший город Александретта) в северной Сирии состоялось одно из крупнейших сражений в истории Древнего мира. Персидское войско превосходило силы Александра Македонского примерно в три раза, а по некоторым оценкам, даже в десять раз. Обычно в источниках указывается цифра в 120 тысяч человек, из них 30 тысяч греческих наемников. Поэтому царь Дарий и его военачальники не сомневались в полной и быстрой победе.
Персидское войско занимало удобную позицию на правом берегу реки Пинар, пересекавшей равнину Исса. Незаметно обойти ее с флангов было просто невозможно. Царь Дарий III, по всей видимости, решил устрашить пришельцев в свои владения одним видом своего огромного войска и добиться полной победы, будучи уверен в своей мощи. Поэтому он не стал торопить события в день битвы и отдал противнику инициативу начала сражения. Это дорого ему обошлось.
Александр первым начал атаку, двинув вперед фалангу копьеносцев и конницу, действовавшую на флангах. Тяжелая македонская конница (кавалерия "товарищей") под командованием самого царя ринулась в атаку с левого берега реки. Своим порывом она увлекла в битву македонцев и их союзников, настроив на победу. Сперва Александр не мог добиться видимого успеха над огромным вражеским войском. Но в конце концов победа была одержана во многом благодаря тому, что македонский царь лично возглавил удар в самый центр неприятельской позиции, где на возвышении находился Дарий со своими сатрапами.