Вскоре великому князю пришлось вмешаться в борьбу двух братьев-князей из Суздаля за право владеть Нижним Новгородом. В итоге Дмитрий-Фома из противника Москвы превратился в ее союзника. Этот политический союз был скреплен браком: 15-летний внук Ивана Калиты женился на младшей дочери суздальско-нижегородского князя Евдокии. Теперь великий князь в случае надобности мог рассчитывать на полки своего тестя-союзника.
Перед свадьбой случился разрыв Москвы с Новгородом. Воспользовавшись смутой и Золотой Орде, новгородские купцы, плававшие и торговавшие по Волге, и одночасье превратились в речных разбойников (ушкуйников) и стали грабить и чужих, и своих русских купцов. Более того, в 1366 году новгородцы организовали настоящий военный поход по рекам Волге и Каме, ограбив даже купцов в Нижнем Новгороде. Московским дружинам силой удалось навести порядок на речных торговых путях.
Перед этим событием на великого князя обрушилась большая беда: в засушливый 1365 год пожар уничтожил большую часть его столицы. Дмитрий Иванович принял поистине историческое решение — укрепить Москву не дубовой, как было прежде, а каменной крепостью. Так Московский Кремль стал единственной каменной крепостью той эпохи на северо-востоке Русской земли.
В скором времени обострились отношения Москвы с Тверью. Великий князь Дмитрий Иванович, которому шел 18-й год, решил "повоевать" стольный град Михаила Тверского, и тому пришлось бежать в Литву, великий князь которой, Ольгерд, был женат на его сестре. Поздней осенью 1368 года объединенные войска Литвы, Тверского и Смоленского княжеств выступили против Дмитрия Московского.
Наспех собранный им полк был разбит в сражении на реке Тросне, и великому князю пришлось затвориться в своем стольной граде, изготовившись к осаде. Однако великий князь литовский Ольгерд взять Московский Кремль не смог. Захватив добычу и пленных, он ушел в Литву. Дмитрию Ивановичу пришлось возвратить Михаилу Тверскому земли Клинского княжества.
Воспользовавшись тем, что Ольгерду пришлось в 1369 году начать войну с немецким Тевтонским орденом, московское войско совершило два удачных похода против своих недавних недругов в лице Смоленского и Тверского княжеств. В конце 1370 года великий князь литовский вновь подступил к Москве, осадил ее, но взять опять не смог.
С конца 1370 по 1373 год не затихала борьба между Москвой и Михаилом Тверским. Захватывались с боем города, в большом числе гибли воины и мирные люди. Поход Ольгерда на Москву и в третий раз закончился неудачей — на сей раз московская рать встретила противника на западной границе княжества. Но дело до большой битвы не дошло: стороны заключили очередное перемирие.
Летом 1373 года фактический правитель Золотой Орды Мамай (он не был родом из чингисидов) совершил набег на Рязанское княжество, опустошив его. Дмитрий Московский вместе с двоюродным братом Владимиром Серпуховским, собрав полки, встал на левом берегу Оки и не допустил золотоордынцев в московские и владимирские земли, но избиваемых рязанцев защищать не стал.
Великий князь московский понимал, что после стабилизации внутреннего положения в Золотой Орде следует ожидать нового, еще большего нашествия войска Мамая на русские земли. На окском побережье была возведена сильная крепость Серпухов. В городе Переяславле-Залесском собирался съезд "велик" русских князей: так Дмитрий Иванович начал создавать военную коалицию против Мамая.
В 1375 году Михаил Тверской вновь попытался оспорить право Москвы на владение ханским ярлыком. Теперь перед великим князем московским стал зримо маячить враждебный союз Твери, Литвы и Золотой Орды. В такой ситуации ему пришлось действовать решительно и быстро.
В городе Волоколамске собралась огромная рать, к которой присоединилось даже городское ополчение Нижнего Новгорода. В походе на Тверь участвовали почти 20 русских удельных князей. 5 августа началась ее "тесная" осада. Тверичи бились храбро, совершали смелые вылазки. Москвичам не удалось поджечь деревянные стены города-крепости — снаружи они были обмазаны глиной.
Тогда Дмитрий Иванович приказал огородить Тверь крепкой деревянной оградой, через которую осажденным нельзя было пробиться. Через три недели в городе начался голод. Поскольку литовское войско не пришло на помощь, Михаил Тверской капитулировал перед великим князем.
В 1375 году отношения между великим княжеством московским и Мамаем были окончательно разорваны. Военный союз русских князей становился реальной силой, и в Сарае это понимали. В ответ конные отряды золотоордынцев пограбили земли Нижегородского княжества. Тогда московские полки и рать Нижнего Новгорода совершили ответный поход на подчинявшийся Мамаю город Булгар и заставили его сдаться. Русские войска с богатой добычей возвратились домой.