Переход от римского правления к византийскому оказался для Дамаска почти незаметным. В городе был учрежден епископский престол, а в его окрестностях выросли десятки церквей и монастырей. Один из крупнейших монастырских комплексов, расположенный в Сейднае, своим возникновением обязан императору Юстиниану. Как свидетельствует предание, первой его настоятельницей была сестра Юстиниана. В маленькой комнатке-часовне хранится икона Богородицы, будто бы написанная с натуры самим евангелистом Лукой. В прежние времена с иконы сочился елей, который еще крестоносцы, как самую великую драгоценность, отправляли по капелькам в Европу – дамам своего сердца. Сейчас увидеть эту икону невозможно, даже если открыть сейф, в котором она хранится. Перед ней во множестве висят подношения верующих: иконки, брошки, бусы, золотые изображения ног и рук, подаренные больными и страждущими в надежде на чудесное исцеление.
Тысячелетняя связь Дамаска с греко-римско-византийской культурой окончилась так же внезапно, как и началась. Всего одним штурмом город захватили персы-сасаниды, а уже в 635 году его покорили арабы, и с этого времени начинается история Дамаска как мусульманского города. Когда арабские войска осадили город, их полководец Халид ибн аль-Валид обратился к жителям Дамаска с такими словами:
Поначалу арабы-мусульмане показывали себя защитниками местных христиан от византийского императора, держались осторожно и выполняли данные ими обещания. При халифе аль-Валиде из династии Омейядов в Дамаске была отстроена и украшена знаменитая Великая мечеть. До нашего времени в ней сохранились великолепные декоративные композиции с уникальными архитектурно-ландшафтными изображениями. В одной из таких композиций в своеобразной манере реально изображены архитектурные постройки и деревья, расположенные на берегу реки, через которую переброшены мостики. Вся композиция выглядит настолько натурально, что многие исследователи предполагают, что на ней передан архитектурный ансамбль самого Дамаска с протекающей рекой Барада.
Арабский халиф Муавия в 661 году провозгласил независимость Дамаска от тогдашней арабской столицы Медины, но столицей Дамаск был менее ста лет. Однако и впоследствии город продолжал играть весьма значительную роль, но уже только как центр культуры. Однако сменившие Омейядов халифы из династии Аббасидов старались отнять у Дамаска и эту привилегию.
Если халифы из династии Омейядов в какой-то степени были весьма терпимы к своим христианским подданным, то Аббасиды сочли это непозволительной роскошью. И потому халиф Харун-ар-Рашид, хорошо известный по книге сказок «Тысяча и одна ночь», направил в Дамаск войска во главе с военачальником Бармакидом.
Христиане Дамаска, недовольные политикой Аббасидов, были должным образом наказаны: все построенные при Омейядах церкви халиф Харун-ар-Рашид приказал уничтожить, а членам разрешенных христианских общин отныне надлежало носить отличительные одежды. Давление на христиан в Сирии все росло, и многие из них вынуждены были эмигрировать. Скоро их и вовсе бы не осталось, но тут сами правители спохватились, что без христиан основное бремя налогов ляжет на плечи самих же мусульман.
О бурной истории первых веков ислама напоминают в Дамаске в основном гробницы. Например, в небольшой комнатке в юго-восточной части Великой мечети стоит гробница, в которой, по преданию, покоится голова имама Хусейна – внука пророка Мухаммеда, которого мусульмане-шииты почитали едва ли не выше других своих святых. В этом уголке мечети постоянно слышится персидская речь, так как поток паломников из Ирана никогда не прекращается.
На южном краю Гуты возведена еще одна святыня шиитов – мавзолей «малой Зейнаб», внучки пророка Мухаммеда. Строили и отделывали этот мавзолей иранские мастера, и, таким образом, в Дамаске сложился уголок настоящего Ирана. Точно такие же стены, гробницы, ковры и толпы молящихся паломников можно увидеть в святых местах Шираза, Кума и Мешхеда. Среди других знаменитых гробниц Дамаска выделяется захоронение первого в истории мусульманства муэдзина – эфиопа Баляля, соратника пророка Мухаммеда.