Вдохновленный этим, в 1931 году Ренато едет в Рим. Здесь, чтобы прокормиться, он работает реставратором в галерее Боргезе. Его политической ангажированности способствовало общение с молодыми художниками и писателями – Лучо Фонтана, Джакомо Манцу, Альберто Моравиа, Лукино Висконти и Ренато Биролли. Вместе со своими друзьями, сначала в Риме, а затем в Милане (с 1935 года), Гуттузо на страницах прогрессивной литературно-художественной печати ведет борьбу против официальных тенденций в искусстве, принимающих все более политическую окраску. В 1933 году его обвиняют в нарушении общественной безопасности за выступление в газете «Ора».
Ранние работы Гуттузо – портреты, натюрморты, бытовые сцены – отличались энергичной манерой и выразительностью. В 1938 году он создает первое значительное произведение – «Казнь в поле», которое посвятил поэту Федерико Гарсиа Лорке. В том же году семнадцатилетний студент Э. Треккани организовал антифашистский литературно-художественный журнал «Корренте», в издании которого активное участие принял и Гуттузо.
В 1939 году Ренато пишет картину «Извержение Этны».
«Всмотритесь в картину, – пишет Г.С. Оганов. – Осмысленны взгляды людей, как молнии перекрещивающиеся в пространстве полотна, энергичны, сильны их движения, выразительны, одухотворенны лица. Возникает представление о некоем явно социальном подтексте, о подлинном смысле картины. Сила, взбудоражившая, возмутившая, поднявшая сицилийских крестьян, – это не слепая сила разбушевавшейся стихии, с которой нет смысла бороться, это зло иного порядка, и ему можно противопоставить волю, организованность, борьбу.
И вот что кажется глубоко символичным: на переднем плане картины Гуттузо изобразил самого себя в фигуре молодого крестьянина, с энергично поднятой рукой и волевым взглядом из картины – вперед».
В это время творчество художника делится на два русла. С одной стороны, он создает картины, которые нельзя выставлять («Расстрел Гарсиа Лорки», портреты испанских антифашистов), с другой – пишет произведения для широкой публики (бытовые сцены, натюрморты).
В 1940 году он пишет знаменитую картину «Распятие»: «Это время войны и кровавой резни, Абиссиния, газ, виселицы, Испания. Я хочу написать эту казнь Христа как сегодняшнюю сцену… Христос как символ всех, кто сегодня терпит оскорбления, тюрьмы, казни за свои идеи».
В 1942 году Гуттузо экспонировал картину на выставке «Премио Бергамо» и получил премию. Евангельский сюжет не мог скрыть ее острого антифашистского содержания. Газета Ватикана «Оссерваторе Романо» с «христианской кротостью» потребовала срочных санкций против коммуниста Гуттузо. Однако в атмосфере всеобщего недовольства Муссолини официальная критика не решилась прибегнуть к травле художника.
В это время Гуттузо уже был членом Коммунистической партии Италии. В 1943 году он вступает в партизанскую бригаду Юга, носившую имя Гарибальди. Гуттузо становится связным офицером.
24 марта 1944 года Рим был потрясен известием о расправе с 320 заложниками, расстрелянными гитлеровцами в Фоссо-Адреатино. Гуттузо стал свидетелем этого расстрела. Возвращаясь вечером в опустевшую редакцию «Документе», Гуттузо на случайных листах бумаги набрасывал первые рисунки. Так появился альбом акварельных рисунков «С нами бог!».
Гуттузо не искал особой формы для передачи своих чувств: они вылились стремительно и с той страстью, какой отмечено все его искусство. Эта серия в 1951 году была удостоена одной из высших премий Всемирного Совета Мира.
После войны художник работает над известными сериями картин: «Прачки», «Швеи», «Возчики», «Рудокопы». К концу сороковых годов Гуттузо создает картины «Убийство руководителя профсоюза», «Мафия» и первые эскизы к «Захвату крестьянами пустующих земель в Сицилии». В них художник хочет глубже проникнуть в секрет пластики формы, найти логически совершенную структуру. Сочетания сильных цветовых плоскостей в кубистических композициях увеличивают эмоциональный заряд живописи.
Английский искусствовед Д. Берджер определил искания художника как «полемическую битву за реализм».
В 1946 году, с созданием «художественной группы "Нуово фронте делле арти"», начинается раскол в итальянском искусстве. Вот что говорит об этом художник А. Пиццинато: «"Новый фронт искусств" просуществовал недолго. Он был создан в 1946 году, а уже в 1949 году начался его кризис, и он распался. Одни художники ("Группа восьми") обратились к формалистическим абстрактным опытам, другие, как Гуттузо и я, – к реализму. Реализм, который впервые официально был представлен на "Бьеннале" в Венеции в 1950 году, был принят всеми с удовлетворением и надеждой. Что касается меня, то я видел в реализме возможность решить проблемы, стоявшие перед "Новым фронтом искусств", в ясном, конкретном, понятном всем художественном языке. Поэтому я остался верен реализму».