В «Юдифи» своеобразно соединились влияния Глинки и французской большой оперы. Влияние последней проявилось в драматической остроте отдельных музыкальных эпизодов, в пышности и красочности действия Влияние Глинки оказалось более многосторонним. В монументальных массовых сценах действующим лицом является народ, во имя которого совершает свой подвиг Юдифь. В первом акте народ показан страдающим, полным отчаяния и гнева. В последнем действии, после возвращения Юдифи, скорбь сменяется радостным ликованием и славлением.
Для выражения конфликта между двумя враждующими разнонациональными лагерями Серов использовал глинкинский принцип противопоставления двух контрастных музыкальных сфер. Иудеи охарактеризованы суровой музыкой, полной напряженного драматизма; для обрисовки ассирийцев Серов воспользовался восточными интонациями, придав им попеременно оттенок то томной неги, то грубой, необузданной силы. В ряде сцен Серов сумел найти яркие музыкальные средства для того, чтобы выразить страдания и мужество одних, чувственность и дикость других.
Премьера прошла с огромным успехом. Серов-композитор сразу завоевал признание публики Успех «Юдифи» окрылил его. В этом же году он начал работу над своей второй оперой, «Рогнеда» (оконченной в 1865 году), посвященной событиям из истории Древней Руси.
К творческому успеху присоединилось радостное событие в личной жизни: в 1863 году Серов женился на своей ученице, одаренной музыкантше, ставшей отныне его верным другом и соратником. B. C. Серова, жена композитора и мать выдающегося русского художника Валентина Серова, стала также музыкальным критиком и композитором. После смерти мужа она дописала совместно с Н. Ф. Соловьевым пятый акт последней оперы Серова «Вражья сила». Она оставила интересные воспоминания о муже и сыне.
Однако музыкально-общественная деятельность Серова сопровождалась значительными трудностями. Вынужденный, как и все передовые деятели того времени, вести упорную и изнурительную борьбу с реакцией, Серов, в силу целого ряда особенностей своих взглядов и свойств личного характера, оказался изолированным от среды современных прогрессивных музыкантов.
В зрелые годы Серов резко разошелся во взглядах со своим бывшим другом и единомышленником Стасовым. Для Серова в целом было неприемлемо ярко выраженное новаторство кучкистов, их смелые поиски новых путей развития национального искусства. Самые ранние произведения Балакирева, Римского-Корсакова были доброжелательно встречены Серовым. Однако по мере того как в сочинениях композиторов «Могучей кучки» все явственнее обозначились характерные черты их творческого направления, отзывы Серова становились все более резкими. Стасов же выступал, как известно, в качестве идейного союзника кучкистов и горячо пропагандировал их творчество в печати. Со своей стороны, Стасов и композиторы «Могучей кучки» неодобрительно отзывались о творчестве Серова. «Юдифь» они считали произведением поверхностным и обвиняли ее автора в злоупотреблении внешними эффектами.
Они не могли также простить Серову увлечения Вагнером и пропаганду его опер, так как считали вагнеровскую реформу противоречащей коренным задачам национального русского оперного искусства.
Серов был в 1860-е годы единственным русским композитором, восторженно приветствовавшим Вагнера. Он не только пропагандировал творчество Вагнера в своих статьях, но и лично способствовал постановке опер этого композитора на русской сцене.
В 1867 году Серов предпринял вместе с женой попытку основать впервые в России специальную музыкальную газету «Музыка и театр». Это было чрезвычайно важным и нужным делом. Газета просуществовала, однако, недолго, так как не нашла поддержки у общественности.
К этому времени относится и возникновение замысла последней оперы Серова. «Вражья сила» — народно-бытовая опера. Она содержит разнообразные картины московского быта. Здесь показаны и патриархальные нравы купеческой семьи, и бесшабашная гульба гостей на постоялом дворе, и праздничное народное веселье в разгар масленицы. На этом фоне разворачивается драма купеческого сына Петра, его жены Даши и Груни — дочери хозяйки постоялого двора.
Серов стремился сохранить в музыке яркий народный колорит, присущий литературному источнику оперы — пьесе Островского «Не так живи, как хочется». Он задумал «Вражью силу» как произведение новаторское, не совсем обычное в музыкально-драматургическом отношении. В письме к Островскому композитор писал: «Простотой сцены мы свершим с вами великое дело… победим многие предрассудки».