В 1737 году Глюк вступил в свою новую должность в доме Мельци. За четыре года, прожитые в Италии, он сблизился с крупнейшим миланским композитором и органистом Джованни Баттиста Саммартини, став его учеником, а позднее — близким другом. Руководство итальянского маэстро помогло Глюку завершить свое музыкальное образование. Однако оперным композитором он стал главным образом благодаря своему врожденному инстинкту музыкального драматурга и дару острой наблюдательности.
26 декабря 1741 года придворный театр «Реджио-Дукаль» в Милане открыл новый сезон оперой «Артаксеркс» дотоле никому не известного Кристофа Виллибальда Глюка Ему шел двадцать восьмой год — возраст, в котором другие композиторы XVIII века успевали достигнуть всеевропейской известности.
Для своей первой оперы Глюк избрал либретто Метастазио, вдохновлявшее многих композиторов XVIII века. Глюк специально дописал арию в традиционной итальянской манере с целью оттенить перед слушателями достоинства своей музыки. Премьера прошла со значительным успехом. Выбор либретто пал на «Деметрия» Метастазио, переименованного по имени главной героини в «Клеониче».
Слава Глюка быстро растет. Миланский театр снова стремится открыть свой зимний сезон его оперой. Глюк сочиняет музыку на либретто Метастазио «Демофонт». Эта опера имела в Милане столь большой успех, что вскоре была поставлена также в Реджьо и Болонье. Затем одна за другой в городах северной Италии ставятся новые оперы Глюка: «Тигран» — в Кремоне, «Софонисба» и «Ипполит» — в Милане, «Гипермнестра» — в Венеции, «Пор» — в Турине.
В ноябре 1745 года Глюк появляется в Лондоне, сопровождая своего прежнего патрона князя Ф. Ф. Лобковица. За неимением времени композитор подготовил «пастиччо», то есть скомпоновал оперу из ранее сочиненной музыки Состоявшаяся в 1746 году премьера двух таких его опер — «Падение гигантов» и «Артамен» — прошла без особого успеха.
В 1748 году Глюк получил заказ на оперу для придворного театра в Вене. Обставленная с пышным великолепием премьера «Узнанной Семирамиды» весной того же года принесла композитору подлинно большой успех, ставший началом его триумфов при венском дворе.
Дальнейшая деятельность композитора связана с труппой Дж. Б. Локателли, заказавшего ему оперу «Аэцио» для исполнения на карнавальных торжествах 1750 года в Праге.
Удача, сопровождавшая пражскую постановку «Аэцио», принесла Глюку новый оперный контракт с труппой Локателли. Казалось, что отныне композитор все более тесно связывает свою судьбу с Прагой. Однако в это время произошло событие, резко изменившее его прежний образ жизни. 15 сентября 1750 года он вступил в брак с Марианной Пергин — дочерью богатого венского купца. Глюк впервые познакомился со своей будущей спутницей жизни еще в 1748 году, когда работал в Вене над «Узнанной Семирамидой». Несмотря на значительную разницу в возрасте, между 34-летним Глюком и 16-летней девушкой возникло искреннее глубокое чувство. Унаследованное Марианной от отца солидное состояние сделало Глюка материально независимым и позволило ему в дальнейшем всецело посвятить себя творчеству. Окончательно обосновавшись в Вене, он покидает ее лишь для присутствия на многочисленных премьерах своих опер в других городах Европы. Во всех поездках композитора неизменно сопровождает супруга, окружавшая его вниманием и заботой.
Летом 1752 года Глюк получает новый заказ от директора знаменитого театра «Сан Карло» в Неаполе — одного из лучших в Италии. Он пишет оперу «Титово милосердие», принесшую ему большой успех.
После триумфального исполнения «Тита» в Неаполе Глюк возвращается в Вену общепризнанным мастером итальянской оперы-сериа. Между тем слава популярной арии достигла столицы австрийской империи, вызвав интерес к ее творцу со стороны принца Иозефа фон Хильдбургхаузена — фельдмаршала и музыкального мецената. Он пригласил Глюка возглавить в качестве «концертмейстера» музыкальные «академии», еженедельно проводившиеся в его дворце. Под руководством Глюка эти концерты скоро стали одними из наиболее интересных событий музыкальной жизни Вены; на них выступали выдающиеся вокалисты и инструменталисты.
В 1756 году Глюк отправился в Рим для выполнения заказа знаменитого театра Арджентина; ему предстояло написать музыку к либретто Метастазио «Антигона». В то время выступление перед римской публикой представляло для любого оперного композитора серьезнейшее испытание.
«Антигона» имела в Риме очень большой успех, и Глюку был пожалован орден «Золотой шпоры». Этим древним по своему происхождению орденом награждались с целью поощрения выдающиеся представители науки и искусства.
В середине XVIII века искусство певцов-виртуозов достигает своей вершины, и опера становится исключительно местом демонстрации певческого искусства. Из-за этого в большой мере утрачивалась связь музыки с самой драмой, что было характерно для античности.