В 1839 г. о. Иоанн за свои «долголетние апостольские подвиги» был возведен в сан протоиерея.
В связи с кончиной супруги священник постригся в 1840 г. в монашество с именем Иннокентий, в честь святителя Иркутского, и был возведен в сан архимандрита. В этом же году Николай I назначил священнику аудиенцию, после которой Святейший синод по желанию императора поставил архимандрита Иннокентия архиереем вновь образованной епархии. Местопребывание епископа Камчатского, Курильского и Алеутского было определено на острове Ситху, в Ново-Архангельске (Северная Америка). Здесь он просвещал другой народ — колошей, относившихся к русским с подозрением. Священник за пять лет усвоил язык, обычаи аборигенов, крестил многих из них, познакомил с кузнечным и плотницким ремеслом, обучил делать прививки от оспы, что предотвратило эпидемию. Составив учебники, он преподавал по ним для 600 человек в устроенных им школах и училищах как на местном, так и на русском языке. Их грамотность была признана выше грамотности населения коренной России. Отец Иннокентий основал также на острове больницу и сиротский дом.
В 1843 — 1850 гг. архиерей предпринял три поездки по епархии общей протяженностью более 10 тысяч верст на оленьих и собачьих упряжках и морем. Посетив Аляску, Алеутские, Командорские и Курильские острова, Чукотку, Камчатку, Якутию, побережье Охотского моря, он всюду устраивал училища для детей.
В 1845 г. Иннокентий открыл Ситхинскую духовную семинарию на базе основанного им ранее духовного училища в Ново-Архангельске, там обучались креолы и туземцы. «Ситхинская духовная семинария — первое учебное заведение такого уровня на восточных окраинах Российской империи». (В 1853 г. епископ перевел семинарию в Якутск, где она стала первым средним учебным заведением края.)
За плодотворную миссионерскую деятельность среди народов далекой окраины России епископ Иннокентий в 1850 г. был возведен в сан архиепископа.
В одно из своих путешествий во время Крымской войны (1853 — 1856) архиепископ оказался в Аянском порту, основанном благодаря его усилиям, где был арестован офицерами английского военного десанта. Иннокентий смог убедить англичан в абсурдности этого пленения, после чего его отпустили, а вместе с ним и еще одного захваченного ранее британцами священника.
В 1857 г. преосвященный Иннокентий переселился в казачью станицу Усть-Зейскую, где заложил храм в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. По его настоянию станица была переименована в г. Благовещенск — в память начала его священнослужения в Благовещенской церкви Иркутска.
Являясь сподвижником генерал-губернатора Восточной Сибири графа Н.Н. Муравьева-Амурского, епископ участвовал в переговорах с китайскими послами о границе между государствами, в результате которых весь Амурский край перешел к Российской империи. Святитель поддерживал экспедицию адмирала Г.И. Невельского, заложил церковь в Николаевском-на-Амуре посту.
В 1858 г. по почину архиепископа Якутская область была отчислена от Иркутской епархии и присоединена к Камчатской с центром в г. Якутске. Преосвященный Иннокентий переехал на новое место и здесь организовал специальную комиссию, переводившую на якутский и на тунгусский языки священные и богослужебные книги. Так, специально для детей он выписал из Москвы «Краткую священную книгу» и перевел ее на якутский язык.
19 июля 1859 г. архиепископ совершил в Якутском Троицком соборе богослужение на якутском языке, после чего якуты попросили сделать этот день навсегда праздничным.
Известно, что Иннокентий крайне отрицательно отнесся к продаже Аляски и Алеутских островов по российско-американскому договору от 18 марта 1867 г.
В 1867 г. скончался московский митрополит Филарет, и на место почившего по решению императора Александра II был назначен архиепископ Иннокентий.
Последние 10 лет жизни митрополит «был удручен болезнью, почти слеп, но все-таки был преисполнен сил и рвения деятельности». В 1869 г. он учредил Православное миссионерское общество с резиденцией в Покровском монастыре (Москва), а в 1870 г. основал русские православные миссии в Монголии, Китае, Маньчжурии, Корее и Японии.
31 марта 1878 г. святитель Иннокентий скончался. «Дайте знать, — говорил, умирая, преосвященный, — чтобы при погребении моем речей не было, в них много похвал. А проповедь по мне скажите, она может иметь назидание, и вот текст для нее: от Господа стопы человеку исправляются (Пс. 36:23)». Тело почившего было предано земле в Троице-Сергиевой лавре в церкви Филарета Милостивого.