Сразу вслед за тем завязалась большая война в Прибалтике с Ливонским рыцарским орденом меченосцев. Успех, который сопутствовал русским в её начале, превзошёл все ожидания. В мае 1558 года была взята Нарва, в следующем месяце — Нейгаузен. В июле капитулировал Дерпт. К осени в русское подданство перешло более 20 городов. Одни ревельцы продолжали обороняться и в 1559 году обратились к датскому королю с просьбой принять их в своё подданство. Ливонский магистр Кетлер последовал их примеру и осенью 1559 года заключил союз с польским королём Сигизмундом Августом. Ливонцы отдали Польше 9 волостей с условием, что король окажет им помощь против России. К 1560 году ясно обозначилось, что вместо слабой Ливонии России предстоит война с Данией, Польшей, а возможно и Швецией.
Всё это сулило Грозному большие внешнеполитические осложнения. Ситуация внутри государства тоже становилась напряжённой. В августе 1560 года умерла горячо любимая жена Ивана Анастасия Романовна. Образ жизни царя сразу разительно изменился. В нём неожиданно открылась любовь к пирам и веселью, сначала носившим вполне пристойный характер. Но постепенно новые любимцы всё более и более брали на них тон, веселье обратилось в буйство, выходки стали непристойными. Непременным условием было напиваться до бесчувствия, а тем, кто пил мало, вино лили на голову. Самый разнузданный разврат стал обыкновенным делом. В августе 1561 года Иван женился на черкесской княжне Марии Темрюковне. По свидетельству современников, также как Анастасия, Мария имела на царя большое влияние, но совсем в другом роде. От природы наделённая диким нравом и жестокой душой, она ещё более разжигала в сердце Ивана ненависть и подозрительность.
К прежним своим соратникам и к старой родовой знати царь испытывал всё большее недоверие. Оно возрастало с каждым годом, превратилось в какую-то маниакальную болезнь и в конце концов вылилось в чреду диких и безумных поступков. В конце 1564 года царь приказал собрать из городов в Москву дворян с жёнами и детьми, детей боярских и приказных людей, выбрав их поимённо. Разнёсся слух, что царь собирается ехать неизвестно куда. Своим окружающим Иван объявил: ему сделалось известно, что многие не терпят его, не желают, чтобы царствовал он и его наследники, злоумышляют на его жизнь; поэтому он намерен отказаться от престола и передать управление всей земле. Говорят, что с этими словами Иван сложил с себя свою корону, жезл и царскую одежду. Оставив столицу, он поселился в Александровской слободе. Его отъезд породил в Москве всеобщую растерянность. В начале 1565 года духовенство и бояре явились в Александровскую слободу и объявили Ивану общую мольбу: пусть правит как ему угодно, только бы принял снова в руки правление. Иван согласился на их просьбу, но с тем условием, что ему на всех изменников и ослушников опалы класть, именье их брать в казну и утвердить себе на своём государстве опричнину (так стала называться та часть русского царства, которая перешла под самовластное управление Грозного; другая его половина, где формально правила боярская дума, именовалась земщиной).
Для всей России началось тяжкое и лихое время. Царь поселился в Александровской слободе и жил тут в окружении своих любимцев-опричников, число которых простиралось до 6 тысяч. Им раздавались в пределах опричнины поместья и вотчины, отнимаемые у прежних владельцев, долженствующих терпеть разорение и переселяться со своих пепелищ на территорию земщины. Опричники давали царю особую присягу, которой обязывались не только доносить обо всём, что они услышат дурного о царе, но не иметь никакого дружеского сообщения, не есть и не пить с земскими людьми. Им даже вменялось в долг, как говорят летописцы, насиловать, предавать смерти земских людей и грабить их дома. Современники-иноземцы пишут, что символом опричников было изображение собачьей головы и метлы в знак того, что они кусаются как собаки, оберегая царское здравие, и выметают всех лиходеев.