Исмаил оставался в Лаиджане около шести лет. В августе 1499 года, когда ему исполнилось 13 лет, шейх начал борьбу за восстановление своего государства. Первоначально его войско состояло из 1500 кызылбашей. Зиму они провели в Арджуване у Каспийского моря, а весной 1500 года отправились в Малую Азию к Эрзинджану, где к ним присоединились многочисленные сторонники из тюркских племён. На совещании с кызылбашскими старейшинами было принято решение выступить против ширваншаха Фаррух-Йасара, заклятого врага Сефевидов. Битва с ширванцами произошла в конце 1500 года в местности Джабани у крепости Гюлистан. В начале сражения боевые порядки кызылбашей на обоих флангах расстроились, выстоял только центр, где находился сам шейх. Ширванцы, казалось, одерживали верх, но атака их пехоты была опрокинута сефевидской конницей. Хронисты сообщают, что юный Исмаил сражался в передних рядах, личным примером поднимая боевой дух своих приверженцев. Ширванское войско было разбито и обращено в бегство. Ширваншах Фаррух-Йасара оказался в плену и был обезглавлен.
Зиму победители провели в Махмудабаде на Магуне. Весной 1501 года шейх подступил к столице ширваншахов Баку. Город этот был мощной крепостью с высокими стенами и башнями. С трёх сторон его омывали воды Каспийского моря, а с четвёртой защищал глубокий и широкий ров. Тем не менее кызылбашам удалось его засыпать, а под одну из башен подвести мощную мину. После взрыва башня рухнула и в стене образовалась брешь. Через три дня после этого осаждавшие проникли в крепость, после чего бакинцы сдались и раскрыли перед Исмаилом ворота. Шейх потребовал с побеждённых большую контрибуцию и конфисковал казну ширваншахов с богатейшим запасом золота, драгоценных камней, наличных денег, утвари и других ценностей. От Баку Исмаил двинулся к крепости Гюлистан, но не смог её взять. В это время пришло известие, что правитель Ак-Коюнлу падишах Алванд движется с большим войском в Ширван. Исмаил поспешил к нему навстречу.
Решительная битва между ними произошла в середине 1501 года на равнине Шаруй. Алванд имел 30-тысячную армию, между тем как кызылбашей было не больше 16 тысяч. Тем не менее благодаря полководческому искусству Исмаила и его личной отваге, битва закончилась полной его победой. Разбитый Алванд бежал в Эрзинджан. В руки кызылбашей попала огромная добыча: кони, верблюды, мулы, ценные товары, золотая и серебряная утварь. Исмаил торжественно вступил в Тебриз и провозгласил себя шахом.
По сообщению анонимного историка, в ночь накануне коронации Исмаил объявил эмирам и шиитским улемам о своём решении ввести в столице шиитское вероисповедание. Те попытались удержать шейха от этого шага, указывая на возможность народных волнений в Тебризе. (Значительная часть жителей Азербайджана и Ирана в то время исповедовала суннизм; в частности в Тебризе из 300 тысяч жителей 200 тысяч являлись правоверными суннитами.) Однако Исмаил остался при своём мнении и ответил: «Если райяты скажут хоть единое слово, я с помощью Аллаха Всевышнего извлеку меч и ни единого человека в живых не оставлю». На другой день, когда народ собрался в соборной мечети, Исмаил приказал читать хутбу чтецу из знатных шиитов. Сам он стоял у подножия минарета с занесённым над головами тебризцев мечом. Его соратники находились рядом, готовые подавить любое сопротивление. Однако никто не осмелился на открытое выражение недовольства. С этого времени шиитский толк ислама (точнее толк имамитов, почитающих всех двенадцать имамов, включая скрытого) был провозглашён государственным вероисповеданием.
Для окончательного утверждения в Азербайджане и Иране Исмаилу предстояло победить другого правителя Ак-Коюнлу — Мурада, имевшего свою резиденцию в Исфахане. Весной 1503 года он послал к этому падишаху своего мюрида и потребовал подчинения. Мурад ответил отказом. Тогда Исмаил выступил из Тебриза и двинулся на юг к Хамадану с 12-тысячным войском. Решительная битва между противниками произошла в июне 1503 года в местности Алма-гулаги около Хамадана. Хотя под началом Мурада находилось больше 70 тысяч человек, войска Ак-Коюнлу были наголову разбиты. Многие туркменские эмиры погибли. Самому Мураду удалось бежать. В результате этой победы Исмаил сделался хозяином Фарса и большей части Персидского Ирака. До конца года под власть кызылбашей перешли Шираз, Исфахан, Кашан и Кум. В следующем голу им подчинились Йезд и Кирман. В 1506 году Исмаил завоевал Дийарбакр. В 1507 году была захвачена Армения и Курдистан, а в 1508 году — Багдад и Арабский Ирак. В 1510 году Исмаил разбил около Мерва хана узбеков Шайбани, овладевшего к этому времени частью Хорасана. Сражение было настолько кровопролитным, что русло реки Махмуди оказалось запружено трупами людей и лошадей. В битве пал сам Шайбани-хан и 10 тысяч его узбеков. После этого в состав Ирана вошёл весь Хорасан и территория вплоть до реки Амударьи.