Когда духовные силы княгини окрепли, она получила откровение оставить затвор. Однажды ночью ей явился ангел, который взял ее за руку и повел за город – к месту, которое называлось Сельцом. Здесь находились Софийский дворец и небольшая церковь, возведенная в честь Спаса. И ангел сказал преподобной Евфросинии: «Подобает тебе здесь пребывать, потому что Бог через тебя на этом месте многих приведет к спасению». Видение повторилось еще два раза, а затем ангел явился во сне епископу и сказал: «Веди рабу Божью Евфросинию к церкви Спасителевой и посели ее при той церкви, дабы там был монастырь из посвященных Богу девиц, которых Бог хочет спасти через сию блаженную Евфросинию».
Оставив келью в Софийском соборе, преподобная Евфросиния в 1128 г. поселилась при церкви Преображения для основания женского монастыря. Обитель, разместившаяся Сельце – на правом берегу реки Полаты при впадении в нее ручья, служила еще оборонительным форпостом на севере Полоцка.
Когда число насельниц в монастыре увеличилось, преподобная Евфросиния начала 1152 г. строить каменную Спасо-Преображенскую церковь, которая возводилась на месте более древней, служившей для погребения полоцких епископов. Возведение храма приближалось уже к концу, и вдруг оказалось, что для завершен постройки не хватает нескольких кирпичей. Тогда преподобная Евфросиния стала горячо молиться: «Всесильный Боже! Ты, даровавший нам большее, дай нам меньшее, дабы могли мы до конца довести дело построения храма, созидаемого во славу пресвятого имени Твоего».
На следующее утро строители нашли печь, наполненную обожженными кирпичами, уже остывшими и весьма крепкими. Все очень обрадовались и, вознеся благодарственную молитву Богу, быстро закончили строительство. Освященный в 1161 г. храм впоследствии стал всемирно известным, т. к. в этой жемчужине древнерусского зодчества проявились своеобразные черты полоцкой архитектуры.
В обители преподобная Евфросиния создала женскую школу (одну из первых на Руси) и «с радостью и прилежанием» обучала сестер грамоте. Древний жизнеописатель так передает слова преподобной Евфросинии, призывающие насельниц к подвижничеству:
«Вот я собрала вас ради имени Господа, подобно тому, как птица собирает птенцов под крылья свои; я собрала вас как овец Божиих на луг божественный. Паситесь же на заповедях Господних, возрастайте в добродетелях от силы в силу, чтобы я радостью, а не с печалью заботилась о спасении вашем и чтобы я возвеселилась духом, видя духовные плоды трудов ваших. Вот вы видите сами, со сколь великим трудом стараюсь я сеять в сердцах ваших слова Божии; но сердечные нивы ваши иногда остаются как бы не созревающими, не преуспевающими в добродетели; время же жатвы приближается. Вот уже лопата на гумне, она отделит плевелы от пшеницы. Старайтесь же, молю вас, сохранить себя от греховных плевел, чтобы вы могли избежать огня геенского. Приготовьте из себя чистую пшеницу Христову, измельчитесь в жерновах смирения, трудами постническими, чистотою, любовью и молитвой, и тогда вы приготовите из себя хлеб, приятный Богу».
В своей обители преподобная Евфросиния пожелала иметь икону Божьей Матери, именуемую «Одигитрия» – одну из тех, что была написана апостолом и евангелистом Лукой. Усердно помолившись Богу и прося Его даровать желаемое, она отправила со многими дарами одного из слуг своей обители в Константинополь – к благочестивому царю Мануилу и святейшему патриарху Луке – и просила прислать им икону образом Пресвятой Богородицы. Царь и патриарх, видя усердие преподобие Евфросинии в служении Богу и Его Пречистой Матери, решили послать ей одну из икон, писанных евангелистом Лукой. Когда преподобная Евфросиния получила бесценную реликвию, она поставила ее в Спасо-Преображенском храме и украсила золотом и драгоценными камнями.
За долгие годы своего существования монастырь пережил немало трудностей, а когда войска польского короля Стефана Батория заняли город, обитель была отдана иезуитам. Полоцкая епархия – одна из древнейших на Руси – перестала существовать. Но Господь не допустил тогда уничтожения православия на древней русской земле. Менее чем через 100 лет русские войска вернулись в Полоцк (1658), и в присутствии царя Алексея Михайловича совершилось освящение Спасо-Преображенского собора. Однако русской церковь оставалась очень недолго – только до 1667 г., после чего по Андрусовскому миру Полоцк был возвращен Речи Посполитой. К западному фасаду храма пристроили 4-колонный портик на высоком цоколе; на месте прежних монашеских корпусов построили двухэтажный каменный дом, предназначавшийся для летней резиденции генерала Ордена иезуитов.