Ежегодное присуждение премий поручалось производить специальной Комиссии по Ленинским премиям, учрежденной при Коммунистической академии. В ее состав вошли М.Н. Покровский, А.М. Деборин, К.А. Тимирязев, Г.М. Кржижановский, И.И. Скворцов-Степанов и О.Ю. Шмидт. Премированию подлежали научные труды советских ученых, имевшие наибольшее практическое значение, по всем отраслям знаний – естественным и точным наукам, технике и сельскому хозяйству, медицине и общественным наукам. Комиссия рассматривала как труды, вышедшие с октября 1917 года, так и рукописи произведений, которые могли быть представлены авторами. Кроме того, Бюро президиума Коммунистической академии отмечало, что Комиссия по присуждению Ленинских премий может объявить специальные темы на соискание премий.
Для определения достоинств той или иной работы Комиссия могла привлекать специальных экспертов, которые должны были давать письменные отзывы об указанной работе. Основной предпосылкой для научной работы – как в области обществоведения, так и в области техники и естествознания – «должна быть полная выдержанность ее с точки зрения марксизма и ленинизма». Отпущенные 10 000 рублей решено было распределить на пять премий по 2000 рублей каждая, а на организационные расходы и оплату труда рецензентов выделялось еще 2000 рублей.
В 1926 году на соискание Ленинской премии поступило 50 работ из различных городов страны – Москвы, Ленинграда, Одессы, Краснодара, Саратова и других. В августе 1926 года состоялось первое заседание Комиссии по присуждению премии имени В.И. Ленина, на котором решили удостоить почетной награды работы выдающихся ученых, «независимо от того, представили они свои труды на Комиссию или нет». 17 августа 1926 года Комиссия приняла первое постановление о присуждении Ленинских премий. Список лауреатов открывал Н.П. Кравков – ученик И.П. Павлова и И.М. Сеченова, создатель отечественной школы фармакологии, удостоенный высокой награды (посмертно) за исследования действий лекарственных веществ на органы животных и людей, погибших от различных болезней. В связи с присуждением ему Ленинской премии в печати отмечался патриотизм, проявленный ученым в первые, самые трудные годы советской власти.
Ленинской премией были отмечены труды геолога В.А. Обручева и почвоведа Д.Н. Прянишникова – за исследования по питанию растений, которые легли в основу учения об удобрениях в сельском хозяйстве. Генетик Н.И. Вавилов удостоился высокой награды за ряд трудов, в особенности за последнюю к тому времени работу «Центры происхождения культурных растений». За исследования в области органической химии Ленинская премия была вручена А.Е. Чичибабину, написавшему около 150 научных работ, в том числе и учебное пособие «Основные начала органической химии».
В присуждении Ленинских премий ученые видели наивысшую оценку своего труда, и многие говорили, что «премия дается в особом порядке и является высшим поощрением, нечто вроде научного ордена». Присуждением первых пяти премий был исчерпан фонд, отпущенный на 1926 год. Однако работ, которые удовлетворяли условиям и требованиям конкурса, было значительно больше, и в связи с этим Экспертная комиссия решила их рассмотреть на 1927 год, чтобы обсудить эти труды наряду с вновь поступившими.
Следует отметить, что присуждение Ленинских премий производилось и различными ведомствами. Так, например, еще в декабре 1924 года коллегия Наркомпроса РСФСР установила премию имени В.И. Ленина за работы по общественным наукам; Комитет по химизации при Совнаркоме Союза ССР в 1928 году учредил свою премию и через год присудил ее М.С. Вревскому. Такую же премию получил и А.Е. Ферсман, но эти премии не носили общегосударственного характера.