Архитектурой и скульптурным убранством капеллы Микеланджело воздвиг памятник не Медичи, а Флоренции. Он оплакал в ней гибель свободы родного города. Капелла Медичи стала этапом в развитии творчества Микеланджело, а вместе с тем и мирового искусства. Эпоха Возрождения не знала ещё такого синтеза архитектуры и скульптуры. Вместе с тем гармоническая ясность и уравновешенность, к чему так стремились архитекторы раннего и Высокого Возрождения, уступили место внутренней напряженности, действенности всех архитектурных форм. Таким образом, в капелле Медичи нашла свое отражение та новая обстановка, которая складывалась тогда в Италии.
Избрание папой в 1513 году Льва Х из семейства Медичи способствовало возобновлению связи Микеланджело с родной Флоренцией. В 1516 году новый папа поручает ему разработать проект фасада церкви Сан-Лоренцо, построенной Брунеллески. Художник принял новое задание с энтузиазмом. Однако договор был расторгнут.
После того как папа решил отказаться от строительства нового фасада, Джулио Медичи призвал к себе Микеланджело и попросил его сделать проект капеллы в Сан-Лоренцо, где должны были находиться надгробия семьи Медичи: его отца Джулиано и его дяди Лоренцо Великолепного. Кроме того, там должны были быть воздвигнуты гробницы недавно умерших Джулиано, герцога Немурского, и Лоренцо, герцога Урбинского.
Микеланджело сделал проект, который понравился кардиналу. «И поэтому, наш любезный друг, вы будете продолжать эту работу, о чем настоятельно вас просим», — написал он в своем письме на имя скульптора.
В 1521 году умер папа Лев X. На выборах нового папы был избран не кардинал Джулио Медичи, а голландский прелат Адриан Дедал (под именем Адриана VI). На него возлагали надежды все те реакционные силы, которые видели главную свою задачу в борьбе с разгоравшейся за Альпами реформацией. Адриан VI во всем Риме попытался установить монастырские порядки, закрыл Бельведер, где были собраны при двух предшествующих папах античные статуи, запретил танцы и песни.
Однако не прошло и двух лет, как голландский папа скончался, и его место под именем Климента VII занял побочный сын Джулиано Медичи, брата Лоренцо Великолепного, кардинал Джулио. Флоренция возликовала.
Микеланджело, получив это известие, испытал потребность как-то выразить свои чувства и написал одному каррарскому каменотесу: «…вы, поди, уже слыхали, что Медичи стал папой; от этого, как мне думается, возликовал весь мир. Для искусства это большой прибыток».
Между тем мастер оказался, если можно так выразиться, «между двух гробниц». С одной стороны, усыпальница Юлия II, из-за которой у него возникли серьезные нелады с наследниками папы, с другой — фамильная усыпальница Медичи в церкви Сан-Лоренцо.
Настойчивость, проявляемая как родственниками папы Юлия II, так и Медичи, приводила Микеланджело в отчаяние. И все же, несмотря на все тяготы, капелла Медичи стала достойным завершением этого мрачного и многострадального периода.
В 1524–1526 годах Микеланджело руководил возведением купола над капеллой, создал фигуры «Дня», «Ночи», модель «Речного божества», надгробную статую Лоренцо Урбинского, «Согнувшегося мальчика», а также «Мадонну с младенцем». Позднее, в 1531 году, скульптор создал статуи «Вечера», «Утра», фигуру Джулиано Медичи.
Один из первых проектов, по-видимому, предполагал сооружение четырех гробниц (Джулиано и Лоренцо Великолепных, герцога Джулиано Немурского и герцога Лоренцо Урбинского). Позднее число гробниц было уменьшено до двух, и поэтому Микеланджело разместил их одну против другой у двух боковых стен. У стены, противоположной алтарю, поместил он «Мадонну», а также фигуры св. Косьмы и св. Дамьяна, считавшихся покровителями дома Медичи. Эти фигуры были исполнены по его моделям скульпторами Монторсоди и Раффаэло да Монтолупо после того, как Микеланджело в 1534 году навсегда покинул Флоренцию.
Капелла Медичи была возведена до высоты примерно карниза ещё в конце XV века. Она примыкает с южной стороны к алтарной стене церкви Сан-Лоренцо и по своим размерам и плану совершенно точно повторяет Старую ризницу, пристроенную к той же церкви с северной стороны знаменитым архитектором Брунеллески ещё в 1421–1429 годах. Поэтому нередко капеллу Медичи называют Новой ризницей. Обе эти ризницы представляют собой квадратные помещения размером 11х11 метров, перекрытые куполами.