В начале 1950‑х годов Хомейни организовал политический кружок, члены которого находились в резкой оппозиции к режиму шаха Мохаммеда Реза Пехлеви. Хомейни призывал их умереть за веру, так как вечно живое древо ислама должно постоянно подпитываться свежей кровью мучеников. Авторитет Хомейни все рос, и в 1961 году ему присвоили титул аятоллы. А в 1962 году он стал одним из шести великих аятолл Ирана. Хомейни был одним из наиболее яростных противников шаха Мохаммеда Реза Пехлеви, прежде всего из-за его союза с США и другими западными государствами и попытками привнести ряд европейских норм в повседневную жизнь иранцев. Хомейни бесстрашно обличал коррумпированность шахского правительства и репрессии против мусульманских лидеров. В 1963 году в Куме, где была резиденция Хомейни, он призвал народ к восстанию против шаха, которого назвал дьяволом. Тогда, по некоторым оценкам, при подавлении шиитских выступлений погибло до 10 тысяч человек. Хомейни не перестал обличать правительство и после подавления восстания. За организацию антишахских демонстраций его в ноябре 1964 года выслали из Ирана в Турцию.
В 1965 году Хомейни обосновался в Ираке, где занялся литературной деятельностью. Его книги тайно переправлялись в Иран. В 1971 году вышел сборник его работ «Исламское правительство», где Хомейни обосновал необходимость создания исламского государства и соединения светской и духовной власти в руках религиозного вождя. Проповеди Хомейни проникали в Иран не только в виде книг и брошюр, но, с развитием техники, еще и в виде аудио– и видеокассет, оказывая большое влияние на население. Это все больше тревожило Мохаммеда Реза Пехлеви. В 1978 году по просьбе шаха, который пошел на нормализацию отношений с Ираком тремя годами ранее, согласившись провести границу по руслу реки Шат-эль-Араб, диктатор Саддам Хусейн выслал Хомейни из Ирака. Аятолла перебрался во Францию, где поселился в парижском пригороде Нофль-ле-Шато. Оттуда Хомейни продолжал рассылать многочисленные видеокассеты со своими выступлениями, в которых призывал народ свергнуть шаха. Призывы упали на благодатную почву. Быстрый рост иранской экономики, стимулированный высокими ценами на нефть и вложениями американского и западноевропейского капитала, обогащал лишь немногих, непосредственно связанных с шахским правительством и иностранными компаниями. Основная масса крестьян и городских низов, а также среднего класса ничего не выиграли от провозглашенной шахом «белой революции», не затронувшей крупное землевладение, а лишь земельные наделы мулл. Шах также реформировал образование в светском духе и провел ряд шагов по эмансипации женщин. Все это вызвало недовольство духовенства и поддерживавшего его крестьянства. Иран захлестнули антишахские демонстрации, инициированная Хомейни кампания гражданского неповиновения. В конце концов армия отказалась выполнять приказы Мохаммеда Реза Пехлеви, и он вынужден был в январе 1979 года бежать в Египет. Сразу после этого, 1 февраля, Хомейни вернулся в Иран, а 9 февраля в стране вспыхнула исламская революция. Столкновения военнослужащих – сторонников и противников Хомейни в Тегеране – переросли в массовое вооруженное восстание. Армия перешла на сторону восставших, которые к 12 февраля полностью захватили Тегеран.
Хомейни был провозглашен как духовным, так и светским главой государства. Он призвал мусульман продолжать революцию и создавать вооруженное ополчение – корпус стражей исламской революции (пасдаров). Хомейни возглавил Исламский революционный совет и Центральный комитет исламской революции. По его призыву на местах создавались новые органы власти – исламские революционные комитеты и исламские трибуналы, судившие сторонников прежнего режима. Ряд бывших шахских министров, губернаторов и генералов были казнены. Временное революционное правительство, возглавлявшееся умеренным деятелем Мехди Базарганом, назначенным Хомейни премьером сразу по возвращении в Тегеран, еще до свержения шаха находилось в полной зависимости от аятоллы и Исламского революционного совета, утверждавшего все принципиальные решения. 30–31 марта 1979 года на референдуме 98 % иранцев проголосовали за превращение Ирана в исламскую республику. Согласно принятой в ноябре 1979 года конституции, правительство и меджлис полностью подчинялись верховному руководителю (рахбару) Исламской республики и Наблюдательному совету из 12 великих аятолл. Рахбаром, разумеется, стал Хомейни. В декабре 1979 года ему также был присвоен титул «факи» (высший духовный наставник) Исламской Республики Иран. Таким образом, Хомейни стал абсолютным теократическим правителем, каждое слово которого почиталось как божественное откровение и руководство к действию.