Весной 331 года до н. э. Александр Македонский, получив значительные подкрепления от царского наместника в Элладе Антипатра, вновь пошел войной на Дария, который уже успел собрать большое войско в Ассирии. Македонская армия пересекла реки Тигр и Евфрат, и при Гавгамеле, недалеко от города Арбелы и развалин Ниневии, 1 октября этого же года противники сошлись в битве. У царя Дария теперь было мало надежд на успех в войне. Несмотря на значительный перевес персидского войска в численности и абсолютный – в коннице, полководец Александр вновь одержал блестящую победу. Она была достигнута благодаря искусной тактике ведения наступательного боя.
На сей раз царь Македонии ввел в сражение армию численностью в 47 тысяч человек. Армия Дария III Кодомана вновь превосходила македонцев в 3–4 раза. Александр, находившийся со своей тяжелой кавалерией «товарищей» на правом фланге македонской боевой позиции, пробил брешь между левым флангом и центром персов, и затем атаковал их центр. После упорного сопротивления, несмотря на то что левый фланг македонян испытывал сильное давление неприятеля, персы отступили.
В считанные минуты их огромная армия превратилась в толпы неуправляемых вооруженных людей. Царь Дарий III бежал в числе первых, а за ним в полном беспорядке побежало все его войско, неся от преследователей огромные потери. По некоторым данным, они исчислялись в 50 тысяч человек. Победители же недосчитались всего 500 человек.
С поля сражения македонская армия двинулась на город Вавилон, который сдался без боя, хотя и имел мощные крепостные стены. Вскоре победители захватили персидскую столицу Персеполис и огромную царскую сокровищницу. Блестяще одержанная победа при Гавгамеле сделала Александра Македонского властелином Азии – теперь Персидская держава лежала у его ног.
К концу 330 года до н. э. царь Македонии подчинил себе всю Малую Азию и Персию, достигнув цели, поставленной его отцом. Меньше чем за пять лет Александр создал величайшую для того времени империю. На завоеванных территориях правила местная знать. Только военные и финансовые вопросы поручались грекам и македонцам. В этих вопросах царь Александр доверял исключительно своим людям из числа эллинов.
В следующие три года Александр Македонский совершил военные походы на территорию нынешнего Афганистана, Среднюю Азию и Северную Индию. После этого он окончательно покончил с Персидской державой, царь-беглец которой, Дарий III Кодоман, был убит собственными сатрапами. Великий завоеватель осудил подобный поступок подданных персидского владыки, поскольку желал видеть Дария своим почетным пленником.
Александр Македонский на Востоке значительно расширил пределы создаваемой им империи. Одно за другим последовали завоевания областей Гиркании, Арии, Дрангианы, Арахозии, Бактрии и Согдианы.
В двух последних странах завоеватели встретили сильное сопротивление местных жителей и правителей. Бактрийские и согдианские феодалы со своими воинами укрывались в хорошо укрепленных горных замках, штурм которых был сопряжен с большими потерями. Македонское войско перешло даже реку Яксарт и вторглось в страну кочевников-скифов.
Покорив себе окончательно многолюдную и богатую Согдиану, Александр женился на Роксалане, дочери бактрийского князя Оксиарта (который особенно доблестно сражался против него). Он стремился путем династического союза укрепить свое господство в Средней Азии.
Знакомство с образом жизни персидской знати наложило отпечаток на великого завоевателя. Плутарх писал:
«Александр стал носить одежду персидских царей и диадему, что не было принято раньше у македонских царей…
Желая подражать персам в распущенности нравов не менее, чем в одежде, он отобрал среди множества царских наложниц самых красивых и знатных по происхождению и проводил с ними ночи поочередно…
…Во всем лагере стали возмущаться тем, что Александр оказался таким выродком по сравнению с отцом своим Филиппом, что даже отрекся от своей родины…
Александр начал свирепствовать по отношению к своим не как царь, а как враг».
Кроме внешних врагов у Александра теперь появилось немало противников среди македонской аристократии, хотя своими завоеваниями он очень обогатил ее. Уже осенью 330 года до н. э. в Бактрии раскрыли заговор знатных македонян, которые все были казнены. Такой же заговор привел к гибели философа Каллисфена, родственника Аристотеля. Этот последний карающий поступок великого завоевателя был трудно объясним, поскольку его современники хорошо знали, насколько высоко почитал ученик своего мудрого учителя.
Окончательно подчинив себе Бактрию, Александр Македонский весной 327 года до н. э. предпринял поход в Северную Индию. Его армия в 120 тысяч человек состояла в основном из войск покоренных земель. Перейдя реку Гидасп, он вступил в сражение с армией царя Пора, включавшей в себя, кроме конницы, 30 тысяч пеших воинов, 200 боевых слонов и 300 боевых колесниц.