Цвингли одним из первых в Швейцарии приветствовал выступление Лютера, в сочинениях которого находил множество близких своим суждений. Впрочем, его собственные представления о грядущей церковной реформе были гораздо радикальнее лютеровских. Оба реформатора начали свою деятельность почти одновременно. В марте 1522 г. Цвингли во время поста объявил, что запрещение известной пищи не имеет никакого основания в Священном Писании, ибо апостол Павел в Послании к римлянам говорил, что воздержание в еде есть дело личной совести. Некоторые из ревностных прихожан стали после этого открыто употреблять мясо. Возмущение католиков не знало границ. По повелению констанцского епископа Гуго, виновные в нарушении поста были арестованы и подвергнуты наказанию. Нимало не смущаясь этим, Цвингли в июле того же года обратился к Гуго с демонстративным прошением отменить безбрачие духовенства. Это сочинение имело для него то же значение, что знаменитые «Тезисы» для Лютера — с него началась для Цвингли открытая борьба с Римом.
В конце 1522 г. он выступил с 67 тезисами, в которых изложил свою программу церковных реформ. При этом Цвингли объявил, что готов защищать свои взгляды с одним Священным Писанием против любого, кто пожелает вступить с ним в диспут.
Но никто не принял его вызова. Тогда в январе 1523 г. городской совет Цюриха поддержал программу Цвингли и объявил об отделении от констанцского епископа. Община верующих, представляемая советом, получила права, которыми раньше обладала церковь. После этого Цвингли мог приступать к заявленным реформам. Он сделал это с благоразумной осторожностью и терпимостью, исключая всякое насилие. Прежде всего он позаботился о том, чтобы латинский язык в богослужении был заменен немецким. Затем было заключено соглашение между капитулом и городским советом, по которому первый отказывался от своих светских прав и привилегий, пообещав содержать необходимое для города число проповедников. Все духовные требы должны были отныне совершаться безвозмездно.
За это каноники получили право пожизненно пользоваться своими доходами. Но после смерти членов действующего капитула их доходы не передавались их преемникам и должны были пойти на нужды образования и поддержание бедных.
Монахам и монахиням позволено было выходить из монастырей, духовенству — вступать в брак. (Сам Цвингли в апреле 1524 г. женился на вдове Анне Рейнгард.) В мае 1524 г. был издан указ об отмене мессы и изображений. Из церквей вынесли иконы, а со стен стерли фрески. Затем предали погребению мощи святых. Запрещались органная музыка и колокольный звон по умершим. Богослужение было сведено к проповеди и пению псалмов. Всем желающим разрешили причащаться обоими видами — вином и хлебом. В 1528 г. организация новой церкви завершилась учреждением синода. По форме это были периодические собрания духовенства, на которые допускались и представители общин. На них обсуждались различные вопросы церковной дисциплины, назначались и подвергались испытанию новые проповедники.
Важным моментом проводимой Цвингли реформы стала забота о деле народного образования. Он устроил много новых школ, преобразовал старые, пригласил хороших преподавателей и лично следил за ходом обучения. В 1525 г. он учредил Каролинум — духовную академию для подготовки проповедников и учителей. Это было совершенно новое по духу учебное заведение. Наряду с глубоким изучением Священного Писания здесь преподавались древние языки — еврейский, греческий и латынь. В качестве преподавателей были приглашены лучшие профессора из Швейцарии и Германии. Сам Цвингли читал лекции по теологии.
Мало-помалу созданная им академия сделалась настоящим центром просвещения для немецкой Швейцарии, а Цюрих, слывший до тех пор невежественным городом, приобрел репутацию «швейцарских Афин». Могучим средством просвещения должно было стать издание понятного для народа текста Священного Писания. В 1529 г. в сотрудничестве с Лео Юдом Цвингли закончил перевод Библии на немецкий язык.
Успех книги был колоссальный. Одно переиздание следовало за другим, книгопродавцы с трудом могли удовлетворить потребности публики. Библия, так долго скрываемая Римом от христиан, сделалась, наконец, тем, чем должна была быть — настольной книгой каждого верующего. Не менее замечательны были заботы реформатора об усилении и правильной постановке общественной благотворительности. На средства, полученные от секуляризации церковных имуществ, в Цюрихе устроили целую сеть благотворительных учреждений: запасные магазины, богадельни, гостиницы для бедных, больницы и особые чумные госпитали.
Предметом особого попечения Цвингли была общественная нравственность. В 1530 г. под его давлением в Цюрихе приняли строгий закон против чрезмерной расточительности, пьянства, азартных игр и тому подобных проступков.
Дело, начатое Цвингли, породило религиозное движение во всех частях Швейцарии.