Свою научную деятельность А.В. Запорожец начал в качестве лаборанта у А. Р. Лурии. С 1931 г. он занимал сначала должность старшего ассистента, затем — заведующего лабораторией сектора психологии Психоневрологической академии. Затем он стал доцентом и заведующим кафедрой психологии Харьковского педагогического института им. М. Горького.
В 1930-е гг. в рамках исследований, проводимых в Харьковской психологической школе, Запорожец занимался изучением проблемы возникновения психики в филогенезе (вместе с А. Н. Леонтьевым). Запорожец вывел тот факт, что в основе любого познавательного процесса находятся практические действия, и в частности что восприятие и мышление являются системой свернутых «перцептивных действий», в которых происходит уподобление основным свойствам предмета и за счет этого образуется перцептивный, или мыслительный образ.
В первые годы Великой Отечественной войны А.В. Запорожец работал врачом в военном госпитале, а в 1943 г. преподавал на отделении психологии Московского государственного университета. С 1944 г. он занимал должность заведующего лабораторией психологии детей дошкольного возраста Института психологии АПН РСФСР.
Приблизительно в это время Запорожец начал разрабатывать положение о развитии эмоций как процессе постепенного овладения действиями оценки смысла ситуации. Совместно с А.Н.Леонтьевым он также создал концепцию возникновения и развития произвольных движений и действий, где, в частности, обобщил свой опыт врача в госпитале по восстановлению движений у раненых во время Отечественной войны.
В 1959 г. А.В. Запорожец защитил докторскую диссертацию по педагогике и стал директором Института дошкольного воспитания, где посвятил себя изучению психологии детского развития. Занимаясь исследованием произвольных действий ребенка, Запорожец выявил значение ориентировочной деятельности в регуляции поведения.
Сам А.В. Запорожец в своей научной деятельности всегда придавал первостепенное значение именно детской психологии — проблемам развития личности ребенка и его психических процессов. Многие психологические проблемы разрабатывались им совместно с коллегами-психологами: А.Н. Леонтьевым, П.Я. Гальпериным, Д.Б. Элькониным и другими. Он также широко использовал материалы экспериментальных исследований таких своих сотрудников, как Т.О. Гиневская, Я.З. Неверович и др.
Как и его учитель Л.С. Выготский, А.В. Запорожец полагал, что психические качества, присущие исключительно человеку, такие как мышление, воображение, воля, социальные и нравственные чувства и т.п., не могут образоваться сами по себе ни из процесса биологического созревания, ни из индивидуального опыта ребенка. Они должны возникнуть исключительно из социального опыта, воплощенного в продуктах материальной и духовной культуры, который усваивается ребенком на протяжении всего детства.
Запорожец подчеркивал, что социальная среда является не просто необходимым для ребенка внешним условием (наряду с воздухом, теплом, пищей), а подлинным источником развития, поскольку именно в этой среде «записана» программа возникновения психических способностей у ребенка и в ней же задаются конкретные средства для «перевода» этих способностей из фиксированной социальной формы в форму процессуальную индивидуальную. В этом смысле она является действенным носителем содержания человеческой психики.
Основным условием приобщения ребенка к социальному опыту выступает деятельность самого ребенка. Эта деятельность должна строиться целенаправленно, задаваться другими людьми в процессе общения с ними ребенка. Именно развивая ребенка, общаясь с ним, создавая предпосылки для овладения более сложными формами деятельности, взрослый человек приобщает ребенка к социальному опыту и открывает перед ним новые возможности усвоения различного рода знаний и умений.
Признавая ведущую роль активной деятельности взрослого человека в психическом развитии ребенка, А. В. Запорожец пытался выяснить, каким образом эта развивающая на практике деятельность осуществляет свои функции. Проанализировав достаточно большое число экспериментальных фактов, он пришел к следующему выводу: центральную роль в психическом развитии играют ориентировочные компоненты деятельности (в отличие от исполнительских); следовательно, важно не просто формировать у ребенка деятельность в целом, а специально строить ее ориентировочную часть. Чрезвычайно важно знать, что именно и с помощью каких конкретно способов и средств ребенок выделяет ориентиры в процессе деятельности; как эта ориентировочная часть деятельности отражается на психике ребенка и насколько она влияет на исполнительские компоненты.