В театр был приглашен В. Э. Мейерхольд на должность режиссера. Начинавший у Станиславского, он резко разорвал с театром и с психологическим направлением в искусстве, отдавшись поискам символистского театра. Но его режиссура, его приемы работы с актером были глубоко чужды таланту Комиссаржевской. Мейерхольд, как и многие тогда, полагал, что драма символизма должна исключительно вскрывать мистицизм и потусторонность вещей, событий. А слово имеет в этом театре второразрядное значение. В это время в театре многие деятели громко кричали свое „долой!“: долой быт („смерть быту!“), долой психологию (она должна быть условной), долой современность — вместо нее следовало вернуться
Комиссаржевская же, напротив, поверив в теорию условного театра, как и другие актеры, старалась ее освоить, но была в спектаклях только его „элементом“. Сама человеческая природа актера использовалась сугубо для того, чтобы показать „власть судьбы“ над человеком, той судьбы, что превращает его в игрушку и обрекает на неизбежную гибель. Режиссер учил, что совсем не важно, что герои говорят друг другу — зрители должны лишь уловить „ритм однозвучно падающих слов“, а сами слова должны тут же позабыть. Кроме того, в символистском театре Мейерхольда воплощался принцип „неподвижности“ — то есть все должно быть лишено внутренней жизни, все должно быть медленным, застывшим, неживым. Так, в спектакле „Пелеас и Мелисанда“ Метерлинка Комиссаржевская
Но как ни старалась подлаживаться к такой режиссуре Комиссаржевская, все ее творческое актерское нутро находилось в глубочайшем противоречии с таким пониманием роли актера. Иногда, правда, ей удавалось согревать свои роли подлинным прежним теплом, и тогда ей снова казалось, что они с Мейерхольдом смотрят на театр одинаково. Но долго так продолжаться не могло. Вера Федоровна пишет Мейерхольду письмо, где прямо говорит о том, что путь, по которому он ведет ее театр — это путь тупика. И по этому пути она идти не может („путь этот ваш, но не мой“). Актриса предлагает Мейерхольду покинуть театр. Письмо было зачитано на общем собрании труппы, в нем сообщалось об окончательном разрыве с Мейерхольдом (1907), а также были сделаны пояснения. Актриса не признавала театра „марионеток“, в который превращались актеры в спектаклях Мейерхольда, актриса не признавала его методы — „скульптурный“, „живописный“, всюду актер у него превращался в нечто другое, нежели то, что он есть — то в скульптуру, то в фигуру полотна и т. д.
Но такого рода борьба в театре всегда страшно тягостна, и Вера Федоровна вышла из нее измученной и израненной. Но и расставшись с Мейерхольдом, она, конечно же, не могла в один день изменить весь репертуар театра. Но как жить дальше? Что ставить? Комиссаржевской снова приходится все решать заново. Теперь режиссурой занимается ее брат Ф. Ф. Комиссаржевский и Н. Н. Евреинов которые так же, как и Мейерхольд, ближе в этот период к принципам условного театра. Ставится еще одна мистическая стилизация Ремизова „Бесовское действо“, в котором она не принимает участия, но пропускает постановку. Снова трагический надлом судьбы. Комиссаржевская едет в гастрольную поездку в Америку, рассчитывая получить деньги для новых замыслов в своем театре. Но в Америке, по рассказам ее брата, Комиссаржевскую ждали новые испытания: ее почему-то (или это было специально кем-то задумано?) называли графиней Муравьевой (по мужу, с которым так мучительно она расставалась), писали о ее богатствах, бриллиантах и мехах. Гастроли проходили во время политического и экономического кризиса в Америке, к тому же они проходили в аристократическом районе, среди все той же атмосферы роскошной буржуазности, которую так ненавидела актриса. Конечно, у нее был успех в кругах интеллигентной публики, и отдельные настоящие критики разглядели в ней большую актрису, но… все же Америку Комиссаржевская покидала с горечью, заявив в последнем интервью, что „американцам чуждо искусство и что им нужны только зрительные восприятия“ (американские газеты писали, что какая же она актриса, если не надевает бриллиантов, ходит в простых платьях, играет без золоченой мебели на сцене).