В романе «Над кукушкиным гнездом» повествование ведется от лица Бромдена, огромного индейца-шизофреника по прозвищу Вождь, заключенного в психиатрическую лечебницу. Он прикидывается немым, защищаясь таким образом от окружающих, но появление Рендла Патрика Макмерфи, лгуна и виртуозного мошенника, притворяющегося сумасшедшим, чтобы избежать тюрьмы, придает Бромдену уверенности и помогает ему восстать против стерильной, подавляющей всех мисс Гнуссен. Больные называют ее Старшей сестрой, она держит все под своим жестким контролем. Клинике., которой она командует — это своего рода эффективная тюрьма, где оглушенные медикаментами пациенты механически выполняют ее приказания, не задавая вопросов, а сотрудники готовы подавить «любой мятеж или бунт, если таковой возникнет…» Макмерфи подрывает отлаженность системы своей неуемной натурой, он стремится разрушить этот четко действующий, подчиняющийся Старшей сестре механизм. Авторитет сестры Гнуссен раздражает Макмерфи, являющего собой разительный контраст с другими пациентами. Они «давно уже перестали бороться за свои права. Запутанные, послушные, они полностью задавлены ее властью».
Шумный, жизнерадостный, непокорный Макмерфи — здоровый и нечестивый борец, бросающий громкий и задорный вызов жесткому упорядоченному миру, над которым властвует сестра Гнуссен. Вопреки всем правилам больницы он вовлекает пациентов в азартные игры, тайком доставляет в палату вино и женщин. Поскольку он открыто противостоит Старшей сестре, остальные больные, ободренные его примером, постепенно избавляются от страха, выходят из своей вынужденной пассивности и учатся выражать счастье, гнев и другие эмоции, так долго подавляемые. Подобные действия опасны для Макмерфи, потому что в отличие от прочих, оказавшихся в клинике добровольно, он направлен туда властями, и срок пребывания в больнице зависит от его поведения. Чем яростней его бунт против гнетущей атмосферы, созданной Старшей сестрой, тем больше опасность, что его принудят остаться в больнице на продолжительный срок.
Макмерфи демонстрирует пренебрежение правилами, столь долго довлевшими над другими пациентами — крадет запрещенные сигареты, оставленные в сестринской комнате, угоняет рыбачий катер, чтобы вывезти своих соседей по палате на рыбалку; его жизненная сила и энтузиазм радикально меняют окружающих. Его эскапады подчас влекут за собой трагические последствия, нарастает конфликт власти и новообретенной свободы. Сперва один пациент тонет в терапевтическом бассейне, когда его пальцы прилипают к решетке на дне, затем кончает с собой юный Билли Биббит, так как сестра Гнуссен угрожает рассказать его матери, что он занимался сексом с проституткой, приведенной в палату Макмерфи. Самого Макмерфи ждет расплата: он обвиняет Старшую сестру в смерти юного Билли, нападает на нее и вскоре на неделю исчезает из палаты. Когда он возвращается, остальные пациенты не могут поверить в произошедшую с ним перемену и говорят, что это самозванец, который выглядит, «как манекен в магазине… дурацкая кукла из ярмарочного балагана». Лоботомия разрушила его «я» и сделала из Макмерфи показательный пример того, что случается с человеком, восставшим против системы. Не в силах переносить вид их друга, лишенного его энергии, остальные пациенты решают избавить Макмерфи от такого существования. Вождь душит его подушкой, после' чего бежит из больницы на свободу.
Роман часто запрещался как расистский, непристойный и аморальный из-за его грубого языка и акцента на сопротивление властям. Белые пациенты постоянно называют черных санитаров такими расистскими выражениями, как «черномазый», «ниггер», медсестру-японку из палаты для буйных презрительно зовут «Джап». Бесчисленными ругательствами усеяна речь Макмерфи, он намеренно насмехается над врачами и медсестрами, кривляясь по поводу задаваемых ими вопросов о его психопатических склонностях: «Интересно, почему же это я кролик? Потому что психопат? Потому что дерусь или потому что кобель? Кобель — поэтому, наверное? Ну, это, трах-трах, извините, сгоряча. Ага, наверно, поэтому я кролик…» Он высказывается о сестре Гнуссен, что у нее «слишком большие сиськи» и что она — «сука, стервятница и яйцерезка».