В родительском доме Мария принимала Петра I, Александра Меншикова, Федора Апраксина, французского посла Кампредона. Поддерживала дружеские связи с Толстым, прусскими, австрийскими и другими дипломатами. Зимой 1721 года начался роман царя с двадцатилетней Марией, который поощрял ее отец и, по некоторым догадкам, его старый знакомец — дипломат и интриган Петр Толстой. В начале 1722 года в Москве княжна отказала Ивану Григорьевичу Долгорукову.
В 1722 году началась Персидская кампания, и царь отбыл из Москвы в Нижний Новгород, затем посетил Казань и Астрахань. Царя сопровождала большая свита, в том числе и жена Екатерина, и Мария вместе с отцом. Однако княжна Кантемир осталась в Астрахани с мачехой и младшим братом Антиохом, потому что к тому времени уже была беременна. Французский дипломат Кампредон сообщал на родину, что «…в случае рождения сына у княгини, царица опасается развода с нею и брака с любовницею, по наущению Валахского князя» (депеша от 8 июня 1722 года). По некоторым данным, друзья Екатерины ухитрились оградить ее от этой опасности — возвратившись из кампании, Петр застал любовницу в постели, в опасном положении после выкидыша. Но по другим свидетельствам, Мария все же смогла родить раньше срока живого сына, но он почти сразу умер.
Современники рассказывали, что «…пока происходила эта экспедиция, в Астрахани, на государевом рыбном дворе, где было отведено помещение для Кантемирова семейства, совершилось издалека подготовленное темное дело. Княжна Мария преждевременно разрешилась недоношенным младенцем. Есть известие, что эти роды были искусственно ускорены мерами, которые принял Поликала, врач семьи Кантемиров, состоявший также при царицыном дворе, — руководил же действиями Поликалы не кто иной, как приятель князя Димитрия П. А. Толстой. Ему не впервой было играть двойственную роль: сближая княжну с Петром, он в то же время хотел быть угодным Екатерине; несчастная княжна оказалась его жертвой, хрупкою игрушкой в его жестких руках. Теперь супруга Петра могла быть покойна; опасность, которой она боялась, была устранена».
После случившегося Кантемиры уехали в свое орловское имение — Дмитровку. Там в 1723 году умер князь Димитрий. По завещанию Мария получила драгоценности матери стоимостью в 10 тысяч рублей. Свои имения господарь завещал тому из сыновей, кто по достижении возраста окажется наиболее достойным. Эта странная формулировка привела к многолетнему судебному спору четырех сыновей с их мачехой, которая требовала 1/4 (вдовью) часть состояния. В итоге судебные тяжбы тянулись вплоть до 1739 года, и результат зависел от того, кто будет на престоле — человек, расположенный к Кантемирам или нет.
Весной 1724 года Екатерина стала императрицей, а Толстой — возведен в графы. Когда осенью 1724 года Екатерина увлеклась Уильямом Монсом, Петр нашел утешение в объятиях преданной ему несмотря ни на что Марии. Однако отношениям не суждено было развиться, потому что в январе 1725 года император скончался. Известие о смерти Петра чуть не свело Марию в могилу — она серьезно заболела, составила завещание в пользу братьев, назначив своим душеприказчиком Антиоха.
Однако судьба ее хранила — княжна выздоровела и осталась жить в Санкт-Петербурге, но отошла от жизни двора. При Екатерине I ее постигла вполне понятная опала, а при Петре II она переехала в Москву, где служили ее братья, и подружилась с сестрой нового царя, Натальей. Благодаря близости к придворным кругам Мария способствовала свадьбе своего брата Константина с княжной М. Д. Голицыной. Анна Иоанновна пригласила ее ко двору фрейлиной (1730), но когда двор решил вернуться в 1731 году в Петербург, Мария получила разрешение остаться в Москве. Эти милости были оказаны ей, потому что ее брат Антиох способствовал восшествию Анны на престол.
В начале 1732 года Мария приехала в Санкт-Петербург, чтобы добиться получения новых вотчин. Она посетила Анну Иоанновну, Елизавету Петровну, Бирона, Остермана, А. И. Ушакова. Хлопоты были связаны с продолжающейся тяжбой о наследстве отца. Несмотря на многочисленные предложения руки и сердца, молдавская княжна замуж не собирается. К примеру, она отвергает руку грузинского царевича Александра Бакаровича, сына выехавшего в Россию в 1724 году карталинского царя Бакара.
Мария удаляется от двора и подолгу живет в своем московском доме. Правда, светскую жизнь она ведет и с московской знатью не порывает. На коронации в Москве императрицы Елизаветы Мария сумела расположить к себе доктора Лестока и канцлера Воронцова. В 1730-х в ее московском доме был литературный салон. В 1737 году к ней сватается Федор Васильевич Наумов, но она отказывает, понимая, что его больше интересует ее предполагаемое состояние.