На стороне Карла выступал давний политический соперник папы, кардинал Делла Ровере. Воспользовавшись тем, что Александр открыто торговал церковными должностями, кардинал угрожал созывом коллегии кардиналов, чтобы сместить его с папского престола. А король направил Александру требование дать проход его войску в Неаполь. Оттуда он якобы хотел двинуться на турков, чтобы освободить Святую землю. При этом позиции Карла были очень сильны благодаря разразившемуся скандалу. Стало известно, что глава католиков вел переговоры с турецким султаном Баязидом II о совместном выступлении против французов. Более того, в ответном письме султан предлагал папе за 300 тыс. дукатов убить своего брата принца Джемаля, который находился в плену в Риме. Деньги должны были выплатить только после предъявления трупа.
Европа была потрясена этим известием. Но папу столь порочащая его ситуация заботила мало. Он начал готовиться к осаде Вечного города: приказал получше спрятать сокровища Святого престола, восстановил крепостные валы, укрепил стены замка Святого Ангела и Ватикана, устроил пять больших хранилищ зерна и масла. И все же Александр не мог не понимать, что эти приготовления не помогут избежать поражения при осаде. Поэтому когда Карл предложил условия его вступления в Рим, папа принял их.
Карл потребовал отдать французам замок Святого Ангела, освободить Джемаля и выдать в качестве заложника Чезаре Борджиа. Тогда папа, не потерявший присутствия духа, заперся в замке Святого Ангела и велел нацелить пушки на французов. Оккупанты несколько раз наступали на замок, но каждый раз по приказу Александра на крепостные валы выносили раку с мощами Святых Петра и Павла и покрывало Святой Вероники. И каждый раз французы отступали, боясь прогневить святых.
И все же папе пришлось капитулировать, но условия сдачи сильно отличались от предыдущих. Король заручился поддержкой понтифика, получил в качестве сопровождающего Чезаре и за 500 тыс. дукатов забрал у папы принца Джемаля «во временное пользование». Принца обещали вернуть папе после того, как французская армия покинет Италию. Но Борджиа вскоре удалось бежать, а принц умер от непонятной болезни. Молва утверждала, что в этом случае не обошлось без яда. Позже папа попытался получить от Баязеда сумму, обещанную им за труп брата.
Смерть Джемаля положила начало легенде о знаменитом яде Борджиа, который, как полагают многие, был либо мышьяком, либо порошком из шпанских мушек, и в средних дозах вызывал внутренние повреждения и смерть. С помощью яда Борджиа расправлялись не только с политическими противниками. Папа имел обыкновение захватывать состояния умерших кардиналов. Многие из них ушли из жизни при подозрительных обстоятельствах. Недаром венецианский посол Джустиниани писал Совету Десяти: «У папы это уже вошло в привычку – откормить своих кардиналов, а потом отравить, чтобы унаследовать их состояние».
Карл все же дошел до Неаполя, однако вынужден был покинуть Италию. Против французов выступили итальянцы. Кроме того, Александр в марте 1495 г. создал Священную лигу, куда вошли Австрия, Испания, Венеция, Милан и Священная Римская империя.
И все же успехи на политическом поприще не могли заставить людей закрыть глаза на неправедный образ жизни главы католической церкви. Во Флоренции стал очень популярен монах Савонарола, который в своих гневных проповедях требовал церковной реформации и обличал князей церкви, а папу в первую очередь, в грехе, мздоимстве и разврате. Усилилась оппозиция и в Риме. Это, а также убийство 14 июня 1497 г. любимого сына Александра, Джованни (к этому убийству тоже приложил руку Чезаре), заставило папу призвать к прекращению папской роскоши и внебрачного сожительства духовных лиц. Но уже в 1498 г., после долгих неудачных переговоров с Савонаролой, Александр отлучил последнего от церкви. Путем интриг он добился, чтобы франсисканцы потребовали сжечь строптивого монаха на костре, а городской совет Флоренции обвинил Савонаролу в ереси. Дело кончилось казнью одного из самых ярких предтеч Реформации. Он был сожжен 23 мая 1498 г. Александр вышел победителем и из этой ситуации, серьезно угрожавшей его власти.
Летом 1503 г. в Риме как никогда свирепствовала малярия. Папа считал это время «нехорошим для полных людей» и был полон тяжелых предчувствий. Однажды, когда к его ногам упала сова, он не удержался и закричал: «Плохой знак, это плохой знак!» И вскоре, после пира у кардинала Корнето, понтифик почувствовал себя плохо. Потом у него поднялась температура. А 18 августа папа умер в страшных мучениях. Его горячечный бред окружающие восприняли как свидетельство того, что после смерти своего предшественника Александр вступил в сделку с дьяволом. Тело покойного страшно раздулось и почернело. Это и некоторые другие признаки во время агонии позволили современникам предположить, что папа был отравлен.