Но, несмотря на очевидную одаренность, карьера начинающей актрисы складывалась медленно и очень трудно. Маньяни писала: «Как я начинала? Театральный зал после спектакля, недоеденный бутерброд, затхлый запах провинциальных лож, умывальник, всю ночь монотонно роняющий капли и доводящий вас до безумия… еще двести километров в поезде, и опять репетиции, и опять убегающий от тебя сон… и постоянное волнение перед выходом на сцену… Роли субреток, со скоростью молний пробегающих из конца в конец сцены со словами: «Обед готов, мадам». Отчаяние, тяжелые приступы хандры, слезы унижения». И вдруг, как свет в конце тоннеля, появился удобный случай показать себя. Молодая премьерша вышла замуж и ушла со сцены, а Маньяни заняла ее место. Вместе с труппой она в 1928 г. отправилась на гастроли в Аргентину. Казалось, начинают сбываться мечты и надежды Анны. Но на нее одно за другим обрушиваются сразу три несчастья. Еще по дороге в Аргентину она познакомилась с молодым, но уже известным пианистом Карло Дзекки. Между ними вспыхнула любовь, но накануне свадьбы жених погиб в автомобильной катастрофе. Вслед за этим распалась труппа и актриса оказалась без работы. Но самым большим ударом для Анны стала смерть бабушки, единственного по-настоящему близкого ей человека. «В этот день, – вспоминала она потом, – да, именно в этот день проснулся мой мятежный дух, появилась сила, заставляющая выйти наружу, что-то глубоко запрятанное и сопротивляющееся, теперь я могла кричать, когда чувствовала в этом потребность, и молчать, когда мне не хотелось говорить. Да, в этот день родилась “Маньяни”».
По совету Веры Вергани актриса решила попробовать себя на эстраде. Она участвует в ревю Гандузио и неожиданно даже для себя начинает приобретать известность в этом жанре. А в 1934 г. Маньяни впервые снялась в кино. Ее дебют в фильме «Слепая из Сорренто» прошел незамеченным. Камнем преткновения для кино стала ее внешность, считавшаяся некиногеничной. Ф. Оцеп, снявший Маньяни в фильме «Княжна Тараканова» (1938 г.), откровенно сказал ей: «Нет, с таким лицом не быть тебе киноактрисой. Посмотри только на свой нос! И свет на твое лицо не ложится: ты вся кривая, асимметричная!» Единственной ее значительной ролью тех лет стала певичка варьете в фильме Витторио де Сика «Тереза Венерди» (1941 г.).
На этот же период жизни актрисы приходится и ее единственное недолгое замужество. В возрасте 27 лет Анна вышла замуж за красавца Гоффредо Алессандрини, которого любила страстно и самозабвенно. По ее словам, если бы он предложил вместо замужества броситься в Тибр, она бы, не задумываясь, согласилась. Несмотря на то что супруги были очень разными – Гоффредо – человек светский, общительный, легко увлекающийся и Анна, раскованная и яркая на сцене, но замкнутая и вспыльчивая в личной жизни, – их брак поначалу казался счастливым. Но смириться с изменами мужа Маньяни так и не смогла. За семь лет, прожитых вместе, Анна познала счастье, ревность, сомнения и гнев. «Я человек трезвый и во всем отдаю себе отчет, – вспоминала она. – Гоффредо всегда был мне хорошим мужем, и смею ли я сердиться на него за то, что в какой-то день он предпочел мне другую женщину? Нет, я сама была виновата. Ведь я могла бы прикидываться, ловчить, смотреть на все сквозь пальцы. Но я не умею этого…»
Крушение личного счастья вернуло Маньяни к тому, что она умела, – к сцене и экрану. В 1939 г. она успешно сыграла главные роли в спектаклях «Анна Кристи» О’Нила и «Окаменевший лес» Шервуда, получив самую высокую оценку критиков: «Анна Маньяни – редкостная актриса, которая, к сожалению, появляется на театре лишь от случая к случаю, сумела создать удивительный сценический образ. Ее самобытный талант не должен уходить в песок, распыляться на малозначительные роли в фильмах». Не меньшей популярностью пользовались и возобновленные ею выступления в варьете, теперь уже совместно с прославленным комиком Тото.
Вместе с успехом к ней приходит любовь к молодому актеру Массимо Серато. И вновь – мучительная и безнадежная. Рождение в 1942 г. сына Луки омрачено тайным побегом возлюбленного и заболеванием малыша тяжелой формой полиомиелита. Но, собрав все свое мужество, Анна продолжает упорно работать. В тяжелое военное время актриса бесстрашно выступает со скетчами, высмеивающими фашистов, снимается в кино. И наконец, в 1945 г. наступает ее звездный час. Молодой режиссер Роберто Росселлини предлагает ей сыграть в фильме «Рим – открытый город». Роль Пины – простой итальянской женщины, как бы вышедшей из уличной толпы, напористой и решительной, гордой, резкой, нежной и наивной, олицетворяла лучшие черты народного характера. Именно такую героиню ждала Маньяни все эти годы. Актриса сыграла ее на одном дыхании, без репетиций, так убедительно и достоверно, слово сама прожила такую же жизнь. Точность «попадания» в образ была настолько уникальной, что каждый кадр картины вошел в золотой фонд мирового кино.