Еще спустя тысячу лет кочевое племя Тимбиша переселилось на эту территорию, занявшись охотой, а также сбором плодов. Из-за высокой разницы высот между дном долины и вершинами гор племя практиковало вертикальную миграцию. Их зимние лагеря находились в нижней части долины, а весной и летом, по мере созревания трав и других растений, они поднимались все выше в горы. Ноябрь заставал их на вершинах гор, где они собирали плоды и орехи, а затем снова спускались в долину на зимовку. Несколько семей этого племени до сих пор живут на территории парка в деревне Furnace Creek.
Калифорнийская «золотая лихорадка» привлекла в этот район первых поселенцев европейской расы. В декабре 1849 г. две группы старателей со 100 повозками-вагончиками, заблудившись, вступили на землю долины, пытаясь найти кратчайший путь в Калифорнию. Они несколько недель не могли найти выход и вынуждены были съесть несколько своих волов, чтобы выжить. Однако путникам посчастливилось найти источники пресной воды в виде нескольких ручьев. Деревянные части вагончиков были использованы для приготовления пищи, поэтому место возле песчаных дюн, где злосчастные путешественники останавливались, сейчас называется «лагерь сгоревшего вагончика». В конечном счете, потеряв одного человека и бросив свои повозки, измученные люди смогли перебраться через горный перевал Уингейт-Пас. Покидая долину, одна из женщин в группе развернулась и воскликнула: «Прощай, долина смерти!», таким образом дав ей эксцентричное современное название. Один из членов группы Уильям Левис Менли написал книгу «Долина Смерти в 49», описав свои приключения и прославив эту территорию. А его именем геологи впоследствии назвали доисторическое озеро на дне долины.
Вскоре в Долине Смерти стали добывать эвапоритовые ископаемые: соли, бораты и тальк. Вильям Телл Коулман построил здесь предприятие по добыче и переработке буры для изготовления мыла и других промышленных нужд. Конечный продукт перевозили на 10-тонных повозках, запряженных 18 мулами и двумя лошадьми на расстояние 265 км до ближайшей железнодорожной станции в Мохаве. Такой караван полностью преодолевал путь за 30 дней, в среднем двигаясь со скоростью 3 км/ч. В 1890 г. была образована торговая марка «20-Mule Team Borax», а запоминающееся изображение повозки, груженой «20 мулами», имело большой рекламный успех. К 1920 г. эта территория вышла на первое место в мире по запасам и добыче этого ископаемого. Кроме буры здесь пытались добывать медь, золото, свинец и серебро, но эти спорадические попытки проваливались из-за отдаленности территории и тяжелых климатических условий.
Первым зарегистрированным средством туристического обслуживания в парке стал ряд палаточных домиков построенных в 20-х годах XX в. на месте современного городка Стувпайп Веллс. Люди приезжали сюда ради находящихся здесь водяных ключей, полагая, что их вода обладает лечебными и укрепляющими свойствами. В 1927 г. одна из добывающих буру компаний преобразовала свою официальную резиденцию в гостиницу Furnace Creek Inn и курорт. Вскоре долина стала популярным местом для зимних путешествий. Другие туристические центры, сначала использовавшиеся для частных посещений, позднее были открыты для публики. Одним из самых значимых центров стало Ранчо Долины Смерти, больше известное как Замок Скотти. Этот большой дом в стиле испанского ранчеро в 30-х годах XX в. стал отелем благодаря известному золотоискателю Уолтеру Скотту, более известному как «Скотти из Долины Смерти».
И февраля 1933 г. президент США Герберт Гувер объявил территорию вокруг Долины Смерти национальным памятником, выделив для этого около 8000 кв. км Южной Калифорнии и прилегающих районов западной Невады. К горным корпорациям были ужесточены требования, запрещавшие разработки открытого типа на хорошо обозримых местах национального памятника. В 1976 г. Конгресс подписал акт о запрете на территории парка регистрации новых горнодобывающих компаний, а на момент 2003 г. единственной активной горнодобывающей деятельностью в районе занималась шахта Billie Mine. В 1984 г. национальный памятник был выдвинут на статус заповедника биосферы под эгидой ЮНЕСКО, а через 10 лет преобразован в Национальный парк и расширен на 5300 кв. км, что сделало его крупнейшим парком в континентальной части США.