30 Нобелевских премий: Открытия, изменившие медицину

Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и «возрастом» клеток, вопрос о причинно-следственной связи оставался открытым до 1999 года. Тогда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение — и клеток, и человеческих тканей. Осталось решить, как удлинить теломеры и остановить старение клетки, а вместе с ней и всего организма. В 2009 году Джеку Шостаку, Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн вручили Нобелевскую премию по медицине и физиологии «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы». Алексей Оловников в число нобелевских лауреатов не вошел, хотя именно его блестящая гипотеза легла в основу исследования, и это было признано биологическим и медицинским сообществом почти единогласно. Например, об этом говорит профессор Майкл Фоссел своей книге «Теломераза. Как сохранить молодость, укрепить здоровье и увеличить продолжительность жизни».

Вся наследственная информация, наш геном, хранится в хромосомах в молекулах ДНК. Уже в 1930 году Герман Мёллер (Нобелевская премия 1946 года) и Барбара Мак-Клинток (Нобелевская премия 1983 года) сделали такое предположение: структуры на концах хромосом, теломеры, могут играть защитную роль. Но как именно они работают — оставалось загадкой.

Разгадка забрезжила, когда ученые начали понимать, как именно происходит копирование генов. Когда клетка готовится к митозу, молекулы ДНК должны удвоиться, им помогает в этом фермент ДНК-полимераза, которая «садится» на одну из копируемых нитей на самом ее конце. Оловников рассказывал, что эта идея пришла ему в голову в метро, где он наблюдал за ремонтом путей. Рабочая вагонетка доходила до конца рельса и останавливалась, в результате рельс под ней оказывался не замененным. Такой же процесс происходит на самом конце ДНК, на котором «крепится» фермент. Он оказывается нескопированным, и при каждом последующем делении хромосома сокращается на эту величину недорепликации. Это происходит во многих клетках, но не во всех. Почему же бывают исключения?

Хромосому защищает концевой участок с повторяющимися основаниями ТТАГГГ, теломера. Эта последовательность, в отличие от триплетов, не кодирует белков. В каждой хромосоме таких одинаковых последовательностей несколько десятков. Так что, хоть при каждом делении участков теломер становится на одну меньше, клетка может совершать определенное число делений, почти не замечая такого убывания. Однако, когда теломер не остается, клетка перестает делиться, стареет и совершает апоптоз — самоуничтожение. Большинство нормальных клеток не делятся часто, поэтому их хромосомы не подвергаются риску сокращения. Многие ученые полагают, что укорочение теломер может быть причиной старения — как отдельных клеток, так и организма в целом. В отличие от нормальных клеток, злокачественно перерожденные, раковые клетки обладают способностью к неограниченному делению — и все же сохраняют свои теломеры. Было высказано предположение, что существует особый механизм или фермент, восстанавливающий длину теломер, в результате которого клетки способны практически к неограниченному делению.

Под Рождество 1984 года будущий нобелевский лауреат Кэрол Грейдер обнаружила признаки ферментативной активности в клеточном экстракте, который она исследовала. Так был открыт фермент теломераза. Его функция состоит в том, чтобы достраивать теломеру ДНК и обеспечивать таким образом платформу, которая позволяет ДНК-полимеразе скопировать всю длину хромосомы, не пропуская ее самую концевую часть. Исследователи изучили этот фермент: он оказался обратной транскриптазой; с ней связана особая молекула РНК, которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции во время удлинения теломер. Злокачественные клетки избегают клеточного старения и способны к неограниченной пролиферации (делению), так как в них увеличена активность теломеразы.

Со злокачественными опухолями организму бороться тяжело, потому что наша иммунная система не распознает их как чужеродные, и их деление выходит из-под контроля. Медицина достигла больших успехов в лечении онкологических заболеваний. Например, когда один из авторов этой книги защищал кандидатскую диссертацию на базе Гематологического научного центра, длительной ремиссии (другими словами, практически полного выздоровления) достигали только 20% детей с лимфолейкозами. Теперь с этим видом лейкоза научились бороться, и выздоравливают уже 80% детей. Однако не все виды опухолей поддаются терапии, и общего подхода к лечению онкобольных до сих пор не найдено. Поскольку в большинстве видов опухолей неограниченное деление клеток достигается за счет повышенной активности в них теломеразы, именно она могла бы быть мишенью для препаратов против рака. А значит, нужен препарат, который сможет отключить теломеразу в раковых клетках. Тогда процесс сокращения теломер возобновится, хромосомы в ходе интенсивного деления истощатся — и раковые клетки погибнут.