После неожиданной смерти маленького сына (причиной оказался менингит) у Врубеля стали нарастать удрученность, недовольство собой, тревога, особенно по утрам, когда он с горечью восклицал: «Я болен, ведь я болен». Вскоре Михаил Александрович сам попросил отвезти его в психиатрическую больницу, где усилилась тревожность и вновь возник бред, но совсем иного содержания, чем ранее. Теперь он называл себя преступником, у Михаила Александровича даже возникали мысли о самоубийстве.
В сентябре 1903 г. он вновь оказался в Московской университетской клинике. Депрессия сочеталась со своеобразным бредом: он преступник, для которого нет оправданий, он уже, в сущности, умер — нет ни рта, ни желудка, никаких отправлений, его тело — пустой мешок, куда зачем-то суют пищу. Он не живет, но, может, и не жил вовсе. Все вокруг ненастоящее, ничтожное, даже время ненастоящее, и течет оно как-то странно. Это состояние представляет собой т. н. нигилистический ипохондрический бред, сопровождающий тяжелую депрессию. Месяца через полтора бред прошел, и Врубеля перевели в отделение, предназначенное для спокойных больных.
Однако здесь, несмотря на лучшие условия содержания, ему было неуютно. Состояние депрессии и тревоги сохранялось, причем доминировало острое чувство вины перед родными. М. Врубеля преследовала мысль о заразности своей болезни, он избегал общения с другими людьми. Интересно, что именно в этом состоянии подавленности, тревоги и одиночества Врубель много рисовал. В клинике им сделано большое количество рисунков с натуры — в основном портреты больных. Они столь реалистичны, что и сейчас по сохранившимся в клинике фотографиям можно определить, кто из пациентов запечатлен художником. Великолепны и другие карандашные работы той поры, в особенности «Бессонница» и «Дворик зимой» (вид из окна на больничный дворик). Тогда же написана и знаменитая картина «Шестикрылый Серафим».
Потребность в изобразительном самовыражении была столь велика, что, когда не было бумаги, Врубель рисовал на любом подручном материале. До сих пор в архиве больницы сохранились две небольшие фанерки; на них грубыми черными штрихами, скорее всего чернилами, сделаны выразительные наброски каких-то лиц.
К весне 1904 г. болезнь резко обострилась, депрессивный бред расширился до «вселенского масштаба». Врубель утверждал, что все люди, от Адама и Евы, живы, никогда не умирали, находятся в райских условиях, питаются воздухом и светом. Он единственный не допущен в этот мир, так как не несет с собой чистоту. Он опозорил создание Божие и поэтому изгнан из человеческого общества.
Летом 1904 г. художник в довольно тяжелом психическом состоянии был переведен в лечебницу доктора Ф. А. Усольцева, которая отличалась особым, почти домашним режимом содержания. Больные находились на положении гостей семьи Усольцевых, все вместе питались, гуляли, регулярно участвовали в музыкальных и литературных вечерах. В этой атмосфере здоровье Врубеля быстро пошло на поправку, и к осени 1904 г. его выписали.
Врубель с женой поселяются в Петербурге, где Забела принята в труппу Мариинского театра. Художник возобновляет старые знакомства, начинает новые работы, но душевный недуг не отступает, и вскоре Врубель вновь оказывается в московской клинике доктора Ф. Усольцева. «Добрый дьявол», — называет своего врача больной художник.
Казалось, болезнь ушла. Но светлые промежутки становились все короче: голова гудела от голосов, обвинявших его в преступлениях, временами Врубеля одолевало отчаяние или буйство. Через 8 месяцев — весной 1905 г. состояние резко ухудшилось.
Из Москвы вызвали Ф. А. Усольцева (столь велика была вера в этого доктора), и художника повторно поместили в его лечебницу. Опять вернулось маниакальное состояние с идеями переоценки своей личности, скоро сменившееся успокоением, потом угнетением настроения, затем вновь появились галлюцинации, то отступающие, то усиливающиеся. «Стихали симптомы болезни, и какая обрисовывалась симпатичная, живая, увлекательная личность», — вспоминал Усольцев. Но в моменты обострений Врубель впадал в состояние такого сильного возбуждения, что с ним с трудом справлялись несколько служителей. В сравнительно спокойные периоды, несмотря на галлюцинации, он много рисовал. Жаловался в письме жене: «Все было бы благополучно, но меня с утра до вечера и все ночи замучили голоса». В таком состоянии он писал портрет В. Я. Брюсова.
Во время сеансов не раз жаловался поэту на суд «революционного трибунала», грозившего ему смертью, на вторжение Дьявола в его творчество: «Ему дана власть за то, что я, не будучи достоин, писал Богоматерь и Христа». Одновременно у художника ухудшается зрение, и к моменту завершения брюсовского портрета художник уже почти ослеп. Окулисты определили атрофию зрительного нерва из-за сифилитического заболевания.