После блеска свадебных торжеств семейство д’Эсте, отличавшееся скупостью, вернулось к прежней унылой жизни в мрачном замке. У Лукреции с мужем была полная идиллия. Смуглый, широкоплечий, чувственный красавец в постели вполне устраивал пылкую жену. А пока он занимался пушками, лошадьми, турнирами, играл на виоле и расписывал фаянс, Лукреция окружила себя избранным обществом, тяготеющим к изящной литературе. Многие были удивлены, когда среди дорогих нарядов обнаружили вполне приличную библиотеку, принадлежавшую Лукреции. В этот ее кружок избранных вошли: Николо Корреджо — поэт, певец, постановщик античных комедий (он останется преданным своей покровительнице до самой смерти); Тито Веспасиано Строцци — почтенный старец, член высшего трибунала «Двенадцати», самый знаменитый поэт Феррары, и его сын Эрколе, писавший меланхоличные стихи; а также ученый и стихотворец Антонио Тибальдео. Все это импонировало мрачному мужу, и постепенно он по-настоящему влюбился в свою жену. А еще его поразило, с каким вниманием легкомысленная, по отзывам, женщина относится к своему сыну и «племяннику» Джанни. В браке с Альфонсо Лукреция беременела 11 раз, но в живых осталось лишь четверо детей. Несмотря на огромную потерю сил и здоровья, она оставалась привлекательной женщиной, достойной внимания других мужчин. Так, нежная дружба и платоническая любовь между Лукрецией и известным поэтом, ученым и вождем гуманистов, Пьетро Бембо сменилась огненной страстью. В пылких элегиях, тонких сонетах он воспел ее красоту и ум, а свои «Азоланские беседы» — диалоги о любви — посвятил «Прекрасной даме из Феррары». Однако на какое-то время Лукреции пришлось забыть о любви к поэту: она получила ужасное известие о мучительной кончине Александра VI (18 августа 1503 г.). Мрачный Альфонсо остался равнодушным к ее горю. Лукреция ни в чем не могла обвинить отца, ведь все его преступления были совершены во имя процветания семьи Борджиа и она — незаконнорожденная дочь — теперь принцесса. Утешал ее только Пьетро, и то письмами, но герцог стал подозрительным, и вскоре переписка и любовь угасли.
После смерти папы и опалы Чезаре, против которого ополчились все обиженные, властителям Феррары недвусмысленно намекали избавиться от навязанной невестки и жены, но к ней все привязались. Лукреции только запретили привезти к себе сына и детей Чезаре, так как наследника мужу (Геркулеса II) она родила лишь в апреле 1508 г., когда брата уже не было в живых. Но запретить помогать материально и защитить их будущее ей не могли, тем более после смерти старого герцога, когда Лукреция стала правящей герцогиней Феррары. Только ее забота сохранила жизни детям Чезаре.
А на смену угасшим страстям пришла новая любовь. И хотя ревнивый Альфонсо постарался отдалить жену от испанцев и даже построил внутренний переход из официальных апартаментов в личные покои Лукреции, она нашла себе нового поклонника — им стал ее деверь, Франциско Гонзага, маркграф Мантуанский, деликатный и внимательный. Но дальше переписки дело тоже не зашло: поклонника разъедал сифилис, и он был импотентом. Однако по приказу ревнивого мужа был убит поверенный влюбленных Эрколе Строцци.
Образ жизни Лукреции изменился, теперь над ней не довлели отец и брат, в чьих руках она была послушной игрушкой, козырной картой и в чем-то жертвой. Ведь жить среди разврата и оставаться чистой — это удел святых, а она родилась страстной женщиной. Теперь Лукреция покровительствовала поэтам и художникам, и двор д’Эсте был признан одним из самых просвещенных. Альфонсо, уезжая по делам или на очередную войну, спокойно оставлял управление герцогством на жену, которой помогал совет из десяти граждан. Пережитые совместно с мужем опасности — поход на Феррару папы Юлия II, четырехлетняя война, пленение и побег Альфонсо, отлучение его от церкви — полностью примирили супругов. Людовик XII, настойчиво требовавший дать отставку Лукреции после смерти папы, признал, что «эта женщина из тех государынь, которые достойны соперничать с королевой Франции». К тому же оказалось, что она прекрасная мать и преданная жена.