В 1861 году Сяньфэн умер — то ли от простуды, то ли отравленный Цыси, которой хотелось стать регентшей при сыне. Однако согласно закону, принятому маньчжурами еще в XVII веке, императрицы не имели права быть регентшами. Цыси и императрице Цыань удалось добиться только почетного звания Великой императрицы, т. е. матери царствующего монарха. Править же стал регентский совет из князей и сановников. С этого момента началась борьба за власть. Сначала власть захватил министр налогов Су Шунь, опиравшийся на двух сводных братьев из Управления царствующей фамилии. При помощи князей Гуна и Чуня дуэту Великих императриц удалось добиться ареста и казни Су Шуня и его сторонников. Но и после этого власть Цыси не казалась прочной: даже ее любимца, евнуха Ань Дэхая, казнили «за бесчинства». Кроме того, произошло событие, несколько отодвинувшее Цыси от трона: Тунчжи исполнилось 17 лет. Мать он не любил, тем более что воспитала его не она, а императрица Цыань. Молодой император сам стал подписывать указы, что очень не нравилось Цыси. Ей также стало известно о причастности Тунчжи к казни Ань Дэхая. Теперь императору полагалось жениться и брать правление в свои руки. В жены ему выбрали дочь сановника Алутэ, хотя Цыси настаивала на другой кандидатуре. Кроме жены Тунчжи получил еще трех наложниц. Вскоре, после женитьбы сына в 1873 году, Цыси вынуждена была отказаться от регентства, но ненадолго: уже в следующем году император заболел, а поскольку детей у него не было, то под предлогом его болезни Цыси восстановила регентство. А через месяц Тунчжи умер. Официальной причиной смерти объявили оспу. Но есть и другие мнения: одни историки считают, что император скончался от сифилиса, которым заразился в публичных домах Пекина; другие — что его отравили; третьи видят причину в том, что, почувствовав ухудшение здоровья, Тунчжи подписал указ, по которому назначил наследником принца Цзай Шу, и это стоило ему жизни: указ принесли Цыси, и она в ярости разорвала его, запретив давать сыну лекарства. Вскоре после смерти мужа скончалась при невыясненных обстоятельствах и Алутэ: она была беременна, а новый наследник Цыси был не нужен. По ее требованию на трон посадили 4-летнего племянника Цыси Гуансюя, но фактически царствовала «из-за опущенной занавески» Великая императрица. Самого Гуансюя тетя ограничивала во всем: он должен был подолгу стоять перед ней на коленях, ему подавали несвежую пищу, не разрешали встречаться с родителями. Он даже зависел от главного евнуха Цыси — Ли Ляньина. В 1889 году, когда императору исполнилось 17 лет, Цыси женила его на дочери своего младшего брата. После свадьбы она формально передала ему власть, но фактически, окружив императора шпионами, продолжала следить за его деятельностью, вмешиваясь даже в личную жизнь.
Несмотря на то что Гуансюй давно достиг совершеннолетия, Цыси не собиралась передавать ему власть. Мало того, она стала приучать его к опиуму, распространяя при этом слухи о том, что император «утратил добродетель» и его надо сместить. Но в это время шла война с Японией (1894–1895), и ей не удалось осуществить задуманное. Однако от своих планов Цыси не отказалась. Поражение Китая заставило Гуансюя и его сторонников провести ряд либеральных реформ. Это привело к открытому столкновению с Цыси, в результате чего она в 1898 году решилась на переворот. Реформаторы были арестованы, шестерым отрубили головы, многих посадили в тюрьму или отправили в ссылку. Но попытка сместить Гуансюя не удалась: против выступили и некоторые китайские генерал-губернаторы, и иностранные державы. Не осмелившись убить императора, Цыси довела до самоубийства его любимую наложницу, вынудив ее броситься в колодец на глазах Гуансюя.
Годы шли, Цыси старела. Во время Японо-китайской войны ей исполнилось 60 лет. Всем крупным чиновникам было предложено пожертвовать в ее пользу четверть жалования. Стоимость преподнесенных подарков составила несколько миллионов лянов. Кроме того, императрица никогда не стеснялась брать из казны деньги для своих развлечений. Постоянно занимаясь интригами, Цыси опасалась надолго отлучаться из дворца. Только раз, в 1857 году, она съездила к матери. С помощью евнухов она полностью контролировала двор. Во дворце все следили за всеми, даже молодая императрица за своим мужем. Стареющая Цыси очень боялась покушений. Поэтому к ее постели была проведена особая труба, позволяющая слышать любой звук более чем за 100 шагов. Императрицу окружала многочисленная вооруженная охрана. Ей, постоянно преследуемой страхом перед возмездием, было чего опасаться.