В октябре 1740 года, когда умирала императрица Анна Иоанновна, Бестужев-Рюмин усердно содействовал возведению Бирона в статус регента империи при малолетнем императоре Иване Антоновиче, но вскоре вместе с самим Бироном был арестован заговорщиками во главе с Минихом, решившим захватить власть. В итоге Бестужев-Рюмин оказался в каземате Шлиссельбургской крепости, был допрошен, дал показания на Бирона, но затем, при первом удобном случае, отказался от всех обвинений в адрес временщика, сославшись на угрозы и плохое содержание в тюрьме. Приход к власти Елизаветы Петровны изменил судьбу многих людей, и Алексея Петровича в том числе. После того как в Сибирь отправился А. И. Остерман, бессменно руководивший внешней политикой в течение пятнадцати лет, а за ним и влиятельный М. Г. Головкин, дипломатические таланты Бестужева были востребованы новым режимом, и он, как уже сказано выше, стал вице-канцлером, а потом и канцлером России.
На высшем посту чиновной иерархии Бестужев-Рюмин пробыл четырнадцати лет, фактически самостоятельно определяя внешнеполитический курс России. При этом между Елизаветой и канцлером никогда не было близости. По своему происхождению, связям и карьере Бестужев был далек от тесного кружка зрителей Театра мечты цесаревны Елизаветы Петровны. Самое большее, чего он мог добиться, — это называть себя другом фаворита, Алексея Разумовского. С новым же фаворитом императрицы Иваном Шуваловым, как и вообще с семейством Шуваловых, отношения Бестужева-Рюмина были очень непростыми. И тем не менее Бестужев сумел добиться безусловного доверия государыни, хотя Елизавета Петровна с трудом переносила его общество. Уже при одном взгляде на него у нее, как и у других людей, возникало неприятное ощущение. Впоследствии Е. Р. Дашкова вспоминала: «Я видела его всего один раз, да и то издали. Меня поразило фальшивое выражение его умного лица и, спросив, кто это такой, я впервые услыхала его имя». Императрицу утомляли скучная речь и сам вид заикающегося старика с шамкающим ртом, из которого торчали черные обломки зубов. Она брезгливо принюхивалась к своему канцлеру: все знали, что он был горьким пьяницей. Известно, что Бестужев изобрел знаменитые и популярные в течение нескольких столетий «бестужевские капли» — средство от возбуждения и головной боли. А она, эта боль, так часто мучила Бестужева-Рюмина, который поразительным образом сочетал колоссальную работоспособность со склонностью к весьма сомнительным развлечениям типичного русского грешника. Как и многие выдающиеся люди, Бестужев имел тяжелый и вздорный характер, а честолюбие его ограничивалось только боязнью потерять свое и так высокое место.
Резкий, порой необузданный и крутой, в отношениях с людьми он был деспотом и хамом, нередко пускавшим в ход кулаки. Кляузник и доносчик, он не останавливался ни перед чем, чтобы опорочить своих врагов. В 1749 году Бестужев-Рюмин донес на Григория Теплова за то, что тот, будучи в гостях, не хотел пить за здравие А. Г. Разумовского, но «в помянутой покал только ложки с полторы налил». Бестужев якобы «принуждал его оной полон выпить, говоря, что он должен полон выпить за здоровье такого человека, который Ее императорского величества верен и в Ее высочайшей милости находится». В этом же доносе императрице он вспоминает и недавний безнравственный поступок обер-церемониймейстера Веселовского, который «на прощательном обеде у посла лорда Гиндфорта, как посол, наливши полный покал, пил здоровье, чтоб благополучное Ее императорского величества государствование более лет продолжалось, нежели в том покале капель, то и все оный пили, а один Веселовский полон пить не хотел, но ложки с полторы, и то с водою токмо, налил, и в том упрямо пред всеми стоял, хотя канцлер из ревности к Ее величеству и из стыда пред послами ему по-русски и говорил, что он должен сие здравие полным покалом пить, как верный раб, так и потому, что ему от Ее императорского величества много милости показано пожалованием его из малого чина в толь знатный».
Бестужев много ссорился с родственниками, особенно со своим братом Михаилом, который также служил в посольствах России за рубежом. В 1745 году Михаил жаловался из-за границы на брата Петру Шувалову. Он писал, что Алексей весьма сурово поступил с их сестрой, вышедшей замуж не за того, за кого хотел канцлер. Поведение Алексея, писал Михаил, бросает тень на семью, скажется во мнениях иностранцев о России и русских; нужно убедить канцлера, «дабы он беспристрастно и совестно рефлектовал и подумал бы, как в здешних краях о таком гонении к сестре родной толковать станут… Сестра наша ниже от меня, ниже от него не депендует (зависит. —