В отсутствие Александра в его вновь созданной империи возникли признаки коррупции и разложения. Гарпал, оставленный заниматься вопросами фиска, совершал чудовищные по размаху махинации и злоупотребления, а потому со страху бежал в Грецию. Первым побуждением Александра стало намерение послать за лихоимцем вдогонку и взять его под стражу, но скоро пришли успокаивающие известия, каковые делали все усилия в этом направлении более ненужными, поскольку Гарпала прикончили собственные подчиненные.
Когда Александр Великий ушел из жизни, после него остались дневники («Гипомнемата»), позволявшие судить о новых грандиозных планах завоевания Северной Африки и прорытия канала для обеспечения возможности огибать по воде Аравийский полуостров, хотя на самом-то деле перед ним стояли задачи по приведению к покорности многих стран, которые прежде подчинили или начали подчинять персидские цари. Появление новых господ, еще более чуждых им, чем Ахемениды, лишь усиливало решимость к сопротивлению народов в тех ареалах. Некоторые регионы взбунтовались еще при жизни Александра, подстрекаемые самими персидскими чиновниками, им же назначенными на должности сатрапов и гипархов.
В пограничных провинциях на востоке царили граничащие с хаосом брожение и неразбериха, вызываемые враждебным элементом на окраинах и нежеланием части тамошних греческих гарнизонов находиться в местах дислокации. В результате распространения слухов о преждевременной смерти Александра, после едва не обернувшегося катастрофой штурма города маллов в Пенджабе, греки в Бактрии и в Согдиане — около 10 000 человек — воспылали надеждой бросить вверенные им форпосты и вернуться на запад. Если бы они совершили это, то, несомненно, затмили бы достославные достижения тех «Десяти тысяч», что ушли домой из-под Вавилона три четверти века назад. Первую попытку, совершенную в 324 г., удалось предотвратить буквально на корню, вторая — непосредственно сразу же после кончины Александра — завершилась резней большинства участников вследствие предательства Пифона, в обязанности которому вменялось подавление мятежа.
Не исключено, что помимо уже упомянутых выше планов в отношении Северной Африки и Аравийского полуострова Александр обдумывал экспедиции в западном направлении, поскольку около 324 г. он принимал в Вавилоне эмиссаров из Ливии, Карфагена, Испании и Галлии. Но судьба не позволила ему возглавить более ни одну экспедицию или завоевать хоть один народ, ибо в 323 г. он скончался после неожиданно скрутившей его лихорадки.
Посетив кишащие комарами болота Евфрата вблизи Вавилона, регион крайне опасный из-за малярии, царь вернулся в город. Вскоре как-то его пригласили на пирушку в дом Медия Ларисского. Выпивая, Александр внезапно почувствовал острую боль — «словно бы стрела или копье пронзили его горло». Вскоре он вернулся к себе, но здоровье его продолжало стремительно ухудшаться. Но тем не менее, поспав, вымывшись и отдохнув, он продолжил пьянствовать по крайней мере еще какое-то время. И вот Александра охватила лихорадка, становившаяся все более сильной, и вскоре после того он стал утрачивать способность говорить. К тому моменту, когда окружение узнало о тревожном состоянии государя, он уже не мог обращаться к помощникам, но делал еще жесты, позволявшие понять, что он узнает людей. 10 или 11 июня 323 г. Александр умер, не дожив даже до 33-го дня рождения.