Десять лет спустя преемник Дария, Ксеркс I, отправился в поход против Греции и в особенности афинян с куда более крупным войском. Перейдя в 480 г. Геллеспонт, он принял капитуляцию Македонии и двинулся через Фессалию на юг в направлении центральных районов Греции и Аттики. Несмотря на легендарное противостояние горстки спартанских воинов в Фермопилах, персы овладели дорогой, открывавшей им путь к Афинам и Пелопоннесу. Не имея возможности противостоять огромному персидскому войску на суше, афиняне бросили город на произвол судьбы, положившись на мощный военный флот как на защиту против персов. Город Афины подвергся разграблению и погиб в пламени пожара, подожженный завоевателями, однако персидские эскадры потерпели сокрушительное поражение у Саламина. В следующем году персы вернулись. Уговорив спартанцев присоединиться к ним в борьбе против персов, прочие греки объединили усилия и дали бой персидской армии под Платеями. В том же году персидский военный флот вновь подвергся разгрому у Микале, что положило конец персидским походам в Грецию. Как бы там ни было, хотя цари Персии так больше и не вернулись в Грецию во главе вооруженных сил, они постоянно вмешивались в ее внутренние дела дипломатическим путем и другими средствами. Персидские деньги и могущество — финансовая поддержка и обещание военной помощи — на стороне одного города-государства против другого служили дестабилизирующими факторами в греческой политике вплоть до середины 4-го столетия.