После Гавгамел Александр погрузился в борьбу против сатрапов, правивших персидскими провинциями и отказавшихся принять македонское владычество. Одним из наиболее яростных персидских противников Александра был сатрап Бесс. Он был замешан в заговоре с целью убийства прежнего правителя, царя царей Дария. Как только Дарий был убит и удален с политической сцены, Бесс объявил себя законным престолонаследником и назвался Артаксерксом V. Александр вознамерился схватить убийцу и провозгласить себя преемником Дария. В 329 году до н. э. он перешел через реку Окс[29]
и бросился вдогонку за Бессом, а тот отступил в горные провинции Персидской империи. Александр объявил, что претензии у него к одному только Бессу, и это был мудрый ход: так он избавил себя от потенциального сопротивления персов. В противном случае провинциальная знать Согдианы могла бы оказать Бессу поддержку. Два соратника Бесса — Спитамен и Датаферн — изменили ему, посадили Бесса под домашний арест и пригласили Александра забрать его. Арриан, основываясь на записках Птолемея, описывает, как Александр послал летучий отряд под предводительством Птолемея в лагерь СпитаменаИстория с Бессом способствовала тому, что о Птолемее заговорили как о хитроумном командире и верном подданном. Возможно, что у самого Арриана закрались в этом отношении сомнения, потому что он упоминает еще один источник — Аристобула. Тот утверждает, что Бесса передали Александру другие сатрапы. Если Птолемей сочинил эту историю спустя много лет после смерти Александра, то закрадывается подозрение: уж не раздувал ли Птолемей славу о своем военном искусстве еще при жизни великого завоевателя? Неудивительно, тогда, что, по словам Элиана, Александр считал Птолемея хитрецом.
Птолемей всегда был рядом с царем. Весной 331 года до н. э. он сопровождал Александра в его путешествии к оракулу бога Амона в оазисе Сива в Ливийской пустыне. На протяжении всего царствования Александра Птолемей выступал в двойной роли — боевого командира и главы охранной службы. Когда возле Окса было найдено «чудесное масло» (нефть), о находке немедленно сообщили Птолемею, а тот посоветовал царю проконсультироваться у прорицателей. Они заявили, что это — благоприятный знак для начала военной кампании. Александр вторгся в северную персидскую провинцию Согдиану и подавил там восстание, которое поддерживали дикие скифские племена.
В последующей кампании Птолемей продолжал успешно командовать отрядом. В Индии Птолемей превзошел самого себя. Арриан описывает драматическую сцену гомеровских масштабов — рукопашную схватку Птолемея и индийского вождя.