Вскоре всеми делами в стране заправляли Никита Романов, Борис Годунов и дьяк Щелкалов. Их худородство действовало на московский бомонд как красная тряпка на быка. Столкновение было неизбежно. Борьба развернулась за контроль над министерством финансов - Казенным приказом. Казначей Петр Головин, победитель Богдана Бельского, только и ждал случая разделаться с ненавистными выскочками. Борис нанес ему упреждающий удар: поднял на заседании правительства вопрос о ревизии казны. Ход оказался беспроигрышный. Хищения были так велики, что Петра суд приговорил к смерти, а его брата Владимира - к ссылке и конфискации имущества. Это настолько ухудшило позиции представителей аристократии в правительстве, что Н. Романов осмелился выступить против высокородного Ивана Мстиславского. Схватка закончилась для Мстиславского монастырской кельей, а для Романова - тяжелым смертельным недугом. Власть же досталась Годунову и его союзникам, братьям Щелкаловым.
Однако, царь Федор имел слабое здоровье и часто болел. Его смерть означала для Годунова в лучшем случае конец политической карьеры, а в худшем - гибель. Стремясь застраховаться от подобного поворота событий. Борис вступил в тайные переговоры с правительством Священной Римской империи и предложил, в случае смерти Федора, заключить брак между царицей Ириной и австрийским принцем. Интрига стала известна в Москве. Говорили, что царь поколотил Бориса посохом. Годунов был в панике и готовился к самому худшему. Он пожертвовал в Троице-Сергиев монастырь 1000 рублей (примерно- 50 кг золота в современных ценах) и в то же время обратился с просьбой о предоставлении политического убежища к английскому правительству.
И было чего опасаться. К весне 1586 года уже вся столица знала, что Годуновы при живом царе выдают замуж царицу, хотят посадить на российский престол австрийского католика и убежать к английским протестантам. Подозрительная смерть народного любимца Никиты Романова накалила обстановку до предела. В мае Москва поднялась. Толпы посадских людей ворвались в Кремль, требуя выдачи Годуновых, чтобы побить их "всех разом" камнями. Борис пошел на поклон к Шуйским, стоявшим за спиною восставших. Князь Иван Шуйский, последний из четырех бояр, назначенных Грозным в помощь своему сыну, уже видел себя хозяином положения. Не желая вмешивать плебс в свои боярские дела, он уговорил народ покинуть Кремль. Это была его роковая ошибка.
Годуновы оправились быстро. Уже в ночь после бунта вожди мятежников были схвачены и бесследно исчезли. Обеспокоенные Шуйские решили нанести Годуновым решительный удар: они подали царю челобитную с просьбой о разводе с Ириной Годуновой, Под прошением подписались многие бояре и московские купцы. Но известный своим благочестием царь Федор не желал нарушать церковных уставов и, кроме того, искренне любил свою жену. Воспользовавшись его недовольством, Годуновы обвинили Шуйских, быть может, не без основания, в государственной измене. Шуйским грозил суд и тогда они, в отчаянье, решились на крайнюю меру и предприняли неудачную попытку взять штурмом двор Годуновых, На поле боя полегло 800 человек. После этого последовали многочисленные аресты и казни сторонников Шуйских. Сам Иван Шуйский был сослан в монастырь и вскоре удушен, его братья попали в тюрьму и, по крайней мере, один из них, Андрей, так же был умервщлен. Среди схваченных сторонников Шуйских был насильно постриженный в монахи Аверкий Палицын, знаменитый впоследствии келарь Троице-Сергиева монастыря и летописец Смутного времени. Митрополит Дионисий, возмущенный царящим насилием, обличал перед Федором беззакония Годунова и пострадал за это: был лишен кафедры и сослан в Новгород.
15 мая 1591 года в Угличе погиб царевич Дмитрий. Согласно одной версии, он был убит по негласному приказу Бориса. По другой - царевич в припадке эпилепсии упал на ножик-свайку, которым играл во дворе. Ходили слухи, что Дмитрий был своевременно подменен другим ребенком, который и погиб в Угличе, а истинный царевич вырос при дворе Романовых, бежал в Литву и явился затем метить Годунову…
Было ли преступление и свершилось ли оно с ведома Бориса - мы уже никогда не узнаем. Некоторые справедливо указывают на то, что Шуйским и Романовым смерть в Угличе была на руку не меньше, чем Годунову. Борис не мог рассчитывать на то, что убийство Дмитрия автоматически принесет ему царский венец, особенно после того, как у царя Федора родилась дочь. Да и Шуйские с Романовыми имели не меньше шансов сесть на царский престол.