Во время каникул после первого курса Кнут впервые занялся работой с компьютером. У него было задание на лето — построить графики для статистиков Кейса. В соседней комнате находилась новая машина IBM 650. Кнут так загорелся ею, что посвятил "Искусство программирования" компьютеру IBM 650, установленному в Кэйском технологическом институте, в память о многих приятных вечерах. Некоторые из его преподавателей советовали ему держаться в стороне от компьютеров, утверждая, что это ни к чему хорошему не приведет. Но любопытство взяло верх, он проводил ночи напролет с компьютером.
Кнут с легкостью оставил физику. Его лабораторные работы, казалось, не приносили удовлетворения, он ронял детали на пол и часто оказывался последним. Сварка оказалась катастрофой: при росте 6 футов и 4 дюйма он был слишком высоким для сварочных столов, и ему невозможно было наблюдать за работой, кроме того, очки ему не подходили.
Кнут добился успехов, используя компьютер для оценки игры баскетбольной команды, менеджером которой он являлся. Он выработал сложную формулу для ранжирования игроков, рассчитывая вклад каждого в игру, не только по количеству очков, которые он принес команде. Кнут обычно сидел за компьютером IBM 650 и подводил статистику игры, в то время, когда тренер стоял рядом. Используя программу Д. Кнута, тренер мог определить истинный вклад каждого в игру и в соответствии с этим использовать игроков. Оказалось также, что данная программа стимулировала игроков работать с большей отдачей. В 1960 году Кэйский институт выиграл чемпионат лиги, а магическая формула Кнута неожиданно была опубликована в "Walter Cronkite’s Sunday" и в "Newsweek".
В 1960 году Кнут получил звание бакалавра по математике, причем студенты даже проголосовали за присуждение ему степени доктора. Летом этого года в Пассадене Кнут занялся работой по системному программированию, результатом которой было создание компилятора для ALGOL. За эту работу он получил 5,5 тысячи долларов. Осенью того же года он поступает в Калифорнийский технологический институт для получения степени доктора философии по математике.
В январе 1962 года издательство "Addison-Wesley" предложило Кнуту написать книгу по компиляторам. Он принял это предложение.
В июне 1963 года в Калифорнийском технологическом институте Кнуту присуждается степень доктора философии по математике и он становится ассистентом профессора. Вскоре он начинает работу над главами своей книги.
Находясь в зачаточном состоянии, компьютерная наука того времени страдала от недостатка специальной литературы, которая была к тому же неоднородной. Кнут обнаружил, что многие из опубликованных статей были неправильны. Тысячи программистов писали новые алгоритмы для мэйнфреймов. Но когда приходила хорошая мысль, она терялась в журнале или техническом докладе. Многие программы просто не читались. Результатом было то, что люди вновь открывали методы, которые уже были известны. Кнуту пришла в голову мысль, что будет полезным иметь общую картину всей этой ценной литературы. Он узнал, что те, кто раньше пытались суммировать технику программирования, были необъективны на основании их собственных теорий. Не развив ни одну из новых идей, но уже уверенный, что является хорошим писателем, Кнут почувствовал, что именно он подходит для этой работы.
Цель Кнута в этой монументальной работе состояла в том, чтобы обобщить технику программирования и найти ей соответствующее применение. Его основным вкладом было обобщение материала и анализ методов. Он пытался развить наиболее используемые теории для разных методов и заполнить пробелы в этих теориях, он был первым, кто находил эти пробелы и собирал все эти разбросанные теории. Вначале Кнут думал, что напишет только одну книгу о компиляторах. Набросав несколько глав, тем не менее, он почувствовал, что книга должна быть гораздо большей и основополагающей. Получив зеленый свет от издателя, он писал, писал и писал. К июню 1965 года он завершил первый проект из двенадцати глав, который размещался на трех тысячах страницах рукописного текста. В октябре он отослал первую главу издателю. Издательство "Addison-Wesley" предложило, что двенадцать частей будут опубликованы как семь отдельных томов, каждый из которых будет содержать один или два раздела. Кнута устраивало такое предложение.
Проведя напряженные дни и ночи над реализацией семитомного проекта, Кнут испытал несколько приступов язвы летом 1967 года. Как вспоминает он, это случилось на середине "алгоритма Евклида", на 333 странице второго тома.