На протяжении двух последовавших столетий разгорались конфликты между городами, в которых некогда поселились обитатели пустыни. Теперь их потомки пытались расширить границы своих городов-государств. Огромное значение имела инициатива, проявленная такими городами, как Исин, Ларса и Вавилон. Последний в период правления Хаммурапи (1728–1686 до н. э.), одного из наиболее выдающихся вавилонских царей, впервые превратился в единое царство. Другим, более распространенным названием тиндум, племен из пустыни, говоривших на семитском языке и, следовательно, являвшихся своего рода преемниками шумеров, было амурру. При этом аморейский, семитский диалект, на котором разговаривали представители этих племен, известен нам только по их именам, ибо, поселившись в месопотамских городах, они отказались от лингвистической независимости и позаимствовали местную клинопись и, вероятно, аккадский язык, также представлявший собой семитский диалект, хотя и отличавшийся от аморейского и существовавший в Месопотамии на протяжении нескольких столетий.
Военная мощь амореев, позволившая им обрести власть в Месопотамии, сошла на нет в период правления ближайших преемников Хаммурапи. Аморейская династия, царствовавшая в Вавилоне и сделавшая его одним из важнейших городов Древнего Востока, пресеклась в результате нападения на Вавилон войск Мурсилиса I (1531 до н. э.), правителя располагавшегося в Малой Азии Хеттского царства, затеявшего поход в Сирию и Северную Месопотамию. Захват и частичное разрушение города армией Мурсилиса I не имели решительного значения, однако в результате этого в регион проникла еще одна группа иноземных племен – касситы, обитавшие в горных областях к востоку от Вавилона. Они правили в Вавилоне с 1530 до 1150 г. до н. э. Следует отметить, что небольшие диаспоры касситов жили в Месопотамии еще до его падения под натиском хеттов. Нам известно об этом потому, что их, например, нередко нанимали в качестве батраков в период сбора урожая. Вооруженные отряды касситов впервые появились в регионе в период правления вавилонского царя Самсу-илуны (около 1680 до н. э.). Подобно тому как хурриты, прежде чем начать крупное и целенаправленное вторжение в Ассирию, возвели далеко на севере аванпосты, вторжению касситов в Вавилон способствовало наличие в восточных приграничных областях Междуречья небольших и разрозненных скоплений представителей их народа. Первые касситские правители, которых в более поздней исторической традиции было принято называть вавилонскими царями, царствовали еще до падения аморейской династии, произошедшего в 1531 г. до н. э. Вероятно, ими были князья небольших поселений, располагавшихся в отдаленных районах между Месопотамией и горами.
Четырехсотлетний период правления в Вавилоне аморейской династии обычно называют временем упадка культуры. Однако результаты последних исследований позволяют нам усомниться в справедливости данного предположения. Касситские цари, несомненно, переняли вавилонскую культуру и язык, а также продолжили придерживаться традиций, на которых было основано вавилонское общество. При этом путем проведения ряда административных преобразований и привнесения феодальной системы они наделили Вавилонию новой социальной идеологией. В период царствования касситской династии сформировались литературные каноны, был записан ряд произведений. Окончательную редакцию, ставшую стандартной для более позднего времени, получили многие сочинения, появившиеся еще в шумерский период или основывающиеся на литературе того времени. Например, именно тогда возникла финальная редакция эпоса о Гильгамеше.
За временем правления касситской династии последовал период неурядиц. В источниках сохранились имена лишь нескольких правивших в то время царей, которые сумели так или иначе проявить себя. Ассирия набирала силу и все чаще стала вмешиваться в дела Вавилона. Время от времени разгорались конфликты с Эламом, государством, находившимся в юго-западной части современного Ирана, однако ни одна из противоборствующих армий не могла одержать верх над противником. После почти двухсотлетней зависимости от ассирийских царей угнетенные жители Вавилона подняли восстание, во главе которого стоял представитель так называемой нововавилонской династии, халдейский узурпатор Набопаласар (625–606 до н. э.).