В 1961 г. под давлением министра обороны США Роберта Макнамары, который патологически стремился к унификации и снижению расходов своего ведомства, ВВС рассмотрели возможность использования F-4 в своем арсенале. Такое решение считалось временной мерой, до появления универсального тактического истребителя TFX (F-111).
В начале 1962 г. Конгресс разрешил ВВС закупку F4H-1 под обозначением F-110 в двух вариантах: F-110А – тактический истребитель и RF-110А – тактический разведчик. Конструктивные отличия F-110 от палубного варианта были минимальными. На самолетах остался тормозной крюк, складывающиеся части крыла и даже узлы крепления троса к корабельной катапульте. Пневматики высокого давления шасси палубных F-4 с шириной 196 мм заменили на пневматики низкого давления с шириной 292 мм для использования на полевых аэродромах. Шасси также оснастили более мощными тормозами и автоматом растормаживания колес. Из-за более широких пневматиков конструкторам пришлось увеличить размер ниш. Сверху на фюзеляже разместили узел дозаправки в воздухе от танкера КС-135. Обзор из второй кабины улучшили за счет изменения формы передней приборной панели. Кроме того, на F-110 установили автономную систему запуска двигателей. В 1962 г. F-110A получили обозначение F-4C, a RF-110A – RF-4C.
Главные отличия F-4C скрывались в составе электронного оборудования. На него установили новый радар Westing- house AN/APQ-100, систему бомбометания с малых высот AN/AJB-7, инерциальную навигационную систему AN/ASN-48,
радиовысотомер и систему воздушных сигналов. Для предупреждения экипажа об облучении радиотехническими средствами противника применили систему AN/ALR-17, а для предупреждения о пуске зенитных ракет – систему AN/APR-26. В состав подвесного вооружения F-4C добавили ракеты класса «воздух-земля» AGM-12 Bullpup. Уже в ходе Вьетнамской войны «Фантомы» получили управляемые ракеты AGM-65 Maverick и подвесные контейнеры с пушками М61А1 Vulcan.
Первый серийный F-4C с двигателем J79-GE-15 совершил полет 27 мая 1963 г., а последний сошел с конвейера через 4 года. Всего построили 583 таких истребителя. В январе 1964 г. первые F-4C поступили на вооружение 12-го тактического авиакрыла на базе Мак Дилл. 2 декабря того же года четыре F-4C установили неофициальный рекорд продолжительности полета для реактивных истребителей. С несколькими дозаправками они продержались в воздухе 18 ч, преодолев 16090 км.
В 1978 г. начались вывод F-4C из состава боевых частей и передача на вооружение ВВС Национальной гвардии США. Последний такой самолет гвардейцы списали в 1989 г. 36 истребителей F-4C в 1972 г. поставили в Испанию.
В июне 1964 г. началось проектирование пушечной модификации «Фантома». Разработчики решили подвесить пушку М61А1 Vulcan под удлиненной носовой частью. Переделанный таким образом самолет получил обозначение YF-4E и полетел 7 августа 1965 г. В ходе испытаний при стрельбе обнаружились большие вибрации оборудования в носовой части, и первые 30 серийных F-4E пришлось выпустить без РЛС. После разработки специальных виброгасителей самолеты стали комплектовать станцией AN/APQ-120.
Вес пушки уравновешивался дополнительным топливным баком на 360 л в хвостовой части фюзеляжа. Чтобы компенсировать увеличение массы самолета, сняли механизм складывания крыла, аварийный электрогенератор и установили более мощные двигатели J79-GE-17 с тягой на форсаже 8126,6 кгс. Правда, после нескольких летных происшествий аварийный генератор пришлось вернуть. Для увеличения живучести на F-4E стали протектировать топливные баки, хотя это уменьшило внутренний запас топлива на 526 л.
Дальнейшее совершенствование F-4E шло по пути улучшения маневренных характеристик. Сначала установили систему предупреждения о приближении к срыву, а стабилизатор оснастили дефлектором по типу F-4J. Затем на крыле установили предкрылки (подробнее смотри техописание). Они сократили время виража на 4 с. Первый модернизированный F-4E поднялся в воздух 11 февраля 1972 г. Улучшение маневренности чрезвычайно понравилось военным, и были заказаны специальные комплекты, с помощью которых доработали около 300 уже выпущенных F-4E.
Начиная с самолета № 72-0166, на F-4E стали устанавливать двигатели J79-GE-17С или -17Е с пониженной дымностью. В ходе боевого применения во Вьетнаме самолет оборудовали оптикоэлектронной системой опознавания целей AN/ASX-1 TISEO.