Через три года, в 1765 г., у него были всё те же опасения: главными симптомами были жуткий кашель, температура, частый пульс, хрипота, усталость, бессонница и мучительные боли в груди. Хорас Уолпол опасался, не чахотка ли у него, и осмелился заметить лорду Холленду, что он, «вряд ли проживёт больше года». «Король, — писал Уолпол Хорасу Манну 26 марта 1765 г., — крайне болен, у него лихорадка, страшный кашель и скопление жидкости в груди. Ему пускали кровь четыре раза; он поправился достаточно, чтобы выйти на воздух, но снова простудился, и в прошлую пятницу ему поставили банки».
Прошло двадцать три года, прежде чем его снова сразила серьёзная болезнь, начало которой, однако, не отличалось от того недомогания, которое он перенёс в 1762 и в 1765 гг. — сильная простуда, высокая температура и хрипота. В промежутке он проявил себя одним из самых добросовестных британских монархов. Он попадал в целый ряд критических положений, политических и личных, которые могли бы ослабить и более сильный организм, чем у него. Было две крупные войны: Семилетняя война с Францией и Американская война за независимость, первая победная, вторая катастрофическая. Отношения с парламентом часто складывались трудно, и проблема найти надёжного и знающего первого министра была решена только с назначением Уильяма Питта Младшего в 1784 г. В лице королевы Шарлотты он нашёл любящую и заботливую жену, но его сыновья, особенно «Принни», Георг, принц Уэльский, доставляли ему много беспокойства по причине своего мотовства и расточительности. Хотя в 1788 г. не произошло ничего конкретного, в политическом или личном плане, что вызвало бы непропорциональный стресс; но накопились проблемы, с которыми он неоднократно сталкивался в прошлом, и возможно, со временем они давали о себе знать.
Он заболел в начале июня 1788 г. «лихорадкой с разлитием жёлчи, сопровождаемой жестокими спазмами в желудке и кишечнике», но как будто поправился и поехал в Четленхем, который славился своими минеральными водами, чтобы восстановить силы. Казалось, король в хорошем настроении. Он наслаждался в местном театре игрой миссис Джордан в роли Роксоланы в «Султане» и ходил на фестиваль трёх хоров в Вустере. «Никогда школьники так не радовались каникулам, как мы в нашей небольшой поездке», — сказала королева принцу Августу. Но через месяц после того, как король в августе вернулся в Виндзор, появились зловещие признаки крупного срыва в его здоровье. Он пожаловался своему врачу, доктору Джорджу Бейкеру, «на очень сильную боль под ложечкой, отдающую в спину и в бока и затрудняющую дыхание», а также на судороги в ногах и лёгкую сыпь на руках. Эти симптомы как будто исчезли к тому времени, когда доктор Бейкер его внимательно осмотрел, и он приписал эти неприятности тому, что король замёрз в мокрых чулках.
Но улучшение было лишь временным и предшествовало серьёзной и загадочной болезни, проявлявшейся и физически, и психически. У короля, заметил Бейкер, «пожелтели глаза и жёлчная моча» (то есть чересчур тёмного цвета) и боли в животе. Ещё более тревожными были намёки на приближающийся нервный срыв. Король находил, что ему всё труднее сосредоточится, и не мог сдержать внезапных вспышек гнева. Он был совершенно не похож на себя. «Днём 22 октября 1788 г. — сообщал Бейкер, — его величество принял меня в весьма необычной манере, какой я никак не ожидал. Выражение его глаз, тон его голоса, каждый жест и всё поведение в целом говорили о человеке, одержимом самым яростным приступом гнева».
Когда Фанни Берни, одна из фрейлин королевы, встретила его утром в следующую субботу (25 октября), она заметила: «Он разговаривал в такой необычной манере, что объяснить её могла только высокая температура: быстрота, хриплость голоса, многословие, серьёзность — горячность — всё это встревожило меня несказанно». «Он — воплощённое возбуждение, воплощённое смятение, и в то же время доброта и благожелательность». Всегда разговорчивый, он теперь мучился от «нескончаемой болтовни», так что продолжал болтать в очень быстром темпе несколько часов беспрерывно; «со вчерашнего вечера, — писал лорд Шеффилд, — он говорил шестнадцать часов подряд»; чтобы отвлечь его от этого, они решились прибегнуть к письму, и наконец он начал сочинять заметки к «Дон-Кихоту». Неудивительно, что его голос стал очень хриплым. Он спал очень плохо, иногда совсем не спал, однажды он бодрствовал целых семьдесят два часа.