Такая религиозность, отнюдь не необычная во флорентийском обществе, могла бы быть незаметной, если бы она не находила выражения в законодательстве. Великий герцог был нетерпим в своём отношении к отступлениям от норм морали и веры. Он пытался предать анафеме женщин-актрис, запрещал мужчинам заходить в дома, где были незамужние девушки, и издал серию грозных и нетерпимых антисемитских указов. Были запрещены браки между евреями и христианами; христиане не должны были даже жить в одном доме с иудеем. Еврей, который обращался к проститутке-нееврейке, штрафовался на 300 крон, тогда как проститутка подлежала публичной порке, обнажённая до пояса. В ноябре 1683 г. было запрещено христианским кормилицам выкармливать еврейских младенцев. Великий герцог пытался контролировать школы и университет, чтобы было объявлено вне закона всё, что можно было истолковать как вызов общепринятым нормам. Он приказал удалить из собора статую Адама и Евы Бландинелли, потому что она была неблагопристойной.
Козимо женился на Маргарите Луизе Орлеанской, племяннице французского короля Людовика XIII и, следовательно, кузине Людовика XIV, и с дипломатической точки зрения этот выбор казался отличным, он на первый взгляд предполагал все возможности для продолжения рода Медичи — цель, которая очень давно и серьёзно занимала мысли Козимо. «Она принесёт такие плоды, — сказали Козимо, — которые утешат вас в старости и увековечат родословную вашего высочества».
На самом деле мало можно найти более ярких примеров супружеской несовместимости, чем брак Козимо и Маргариты Луизы. Муж был строгого и мрачного нрава, настолько нерасположенный к физическому контакту, что кое-кто подозревал его в гомосексуализме. «Он спит со своей женой, — сообщала принцесса София Ганноверская, — только раз в неделю, и то под наблюдением врача, который затем распоряжается, чтобы он покидал постель, дабы не повредить здоровью, оставаясь там чересчур долго». Его жена, наоборот, была красива, отличалась чрезвычайной живостью, физической энергией и, как и подобало дочери Гастона Орлеанского, гордостью, упрямством и эгоизмом.
Выданная замуж через представителя в Лувре в Париже, она морем отправилась в Италию, и её новые подданные устроили ей дорогую и великолепную торжественную встречу. Но у Маргариты Луизы иллюзий было мало. В Париже ей пришлось оставить возлюбленного, принца Карла Лотарингского, и она хотела быть королевой, а не великой герцогиней, и ей не нравилась её новая страна. Она нашла, что флорентийцы сдержанны и неинтересны, а её муж невыносим. Отец Козимо отправил домой её французских сопровождающих и оказывал на неё какое мог давление, чтобы заставить её выполнить свой долг; в конце концов наследник, Фердинанд, появился на свет в 1663 г.
Но будущая великая герцогиня всё ещё не хотела примириться со своей судьбой. Её отправили успокоиться в Поджо-а-Кайано, где, как она писала французской королеве, она была «лишена всех удобств и похоронена заживо в ужасном одиночестве», хотя на самом деле при ней находился многочисленный двор. Визит её бывшего поклонника принца Карла не примирил её с семейной жизнью, хотя в результате его женитьбы их любовь закончилась. Когда она обнаружила, что беременна, она пыталась вызвать выкидыш, но в конце концов в августе 1667 г. родилась дочь, Анна Мария. Маргарита Луиза настойчиво требовала, чтобы ей разрешили вернуться во Францию. Когда она отказалась спать со своим мужем, её кузен Людовик XIV, написал ей, чтобы она вела себя прилично. Козимо отправили в ряд дорогостоящих зарубежных поездок, очевидно, ошибочно полагая, что разлука делает сердца нежнее, но, по крайней мере, он и жена возобновили супружеские отношения, и 24 мая 1671 г. родился их третий ребёнок, Джан Гастоне. В конце концов великая герцогиня добилась своего, и 12 июня 1675 г. она отбыла из Тосканы во Францию навсегда.
Бурный характер их отношений, должно быть, тем более раздражал великого герцога, что главным делом своей жизни он считал обеспечение будущего династии. Хотя Козимо суждено было дожить до очень преклонного возраста, он был ипохондриком и так боялся умереть, что очень заботился об обеспечении потомства династии Медичи. Судьба, однако, показала, что он не более успешно устраивал браки своих детей, чем его отец, женив его на восхитительной Маргарите Луизе, и даже менее успешно, так как ни у кого из них не было потомства. Наследник Козимо, великий герцог Фердинандо, был женат на баварской принцессе Виоланте, и не проявлял никакого энтузиазма в союзе. Не успели договориться о браке, как Фердинандо отправился в Венецию в поисках более удачных знакомств с мужчинами и женщинами. Зная слабость своего сына, Козимо предостерегал его в письме: