Биофизика познает рак

Существует еще один период формирования молекулы белка, во время которого также возможны модификации его структуры. Это так называемые посттрансляционные изменения структуры белка. Для таких изменений важную роль играют особенности аминокислот и место их локализации в молекуле.

С этой целью мы провели анализ частоты замен аминокислот в зависимости от их основных особенностей (полярности, характера заряда, числа кодонов, массового числа и др.). Эти данные относятся к уже указанным выше материалам по ЛДГ цыплят и свиней. Частота замен для разных аминокислот была неодинаковой (от 0 до 54—67%) и не зависела от абсолютного количества данной аминокислоты в молекуле фермента. Не зависела она и от полярности или от характера заряда, от массы молекулы или числа кодонов. Частота замен не зависела и от того, какими группами обусловлены полярность и заряд аминокислоты. Например, цистеин, имеющий SH-группу, заменялся у цыплят в 28% случаев, а у свиней совсем не заменялся. Указанные замены не зависели от места расположений аминокислотного остатка во вторичной структуре молекулы фермента, от того, в наружной или внутренней части молекулы он находился, в активном центре или в боковой ветви. Это указывает, что посттрансляционные замены аминокислот при изменении спектра изоферментов не играли существенной роли. Причину замен следует искать или в ошибках работы самой рибосомы, или в поступлении в рибосому измененной информации, вносимой РНК, или в обоих процессах одновременно.

Мы приводили данные, полученные при анализе аминокислотной последовательности в двух изоферментах ЛДГ, соотношение количеств которых очень закономерно сдвигается в ту или иную сторону в зависимости от пролиферативной активности ткани. Ряд этих данных косвенно свидетельствует о возможном участии (наряду с механизмом генетической регуляции) в изменении аминокислотного состава белка и рибосомального механизма ошибочного включения аминокислот, зависящего в основном только от продолжительности экспонирования кодонов.

Новые косвенные доказательства в пользу существования рибосомального механизма ошибочного включения аминокислот в полипептидную цепь мы увидели и в соотношении замен аминокислот в двух изоформах ЛДГ в пределах пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов или в переходе от одной группы нуклеотидов к другой. Известно, что генетически обусловленные замены легче осуществляются путем замены одного пуринового нуклеотида на другой пуриновый нуклеотид (аденин↔гуанин) или одного пиримидинового нуклеотида на другой пиримидиновый нуклеотид [цитозин↔тимидин (урацил)] и значительно труднее замена пурина на пиримидин. Наш анализ изложенных выше данных показал, что при переходе от ЛДГ₁ к ЛДГ₅ цыплят замены аминокислот соответствовали нуклеотидам внутри групп А↔Г и Ц↔У в 27 случаях (32%) и переходам АГ↔ЦУ в 61 случае (69%). Для ЛДГ свиней примерно такая же картина: внутри А↔Г и Ц↔У в 20 случаях (25%) и переход АГ↔ЦУ в 60 случаях (75%). Эти данные также говорят в пользу механизма, не связанного с генетической регуляцией.

Однако проявляемые в определенные временные отрезки модификации белка могут быть связаны и со сдвигами в генетической регуляции, обусловленными изменением локального гомеостаза в окружении молекулы ДНК и возникающей ее нестабильностью. Процессы репрессии-депрессии определенных локусов генома изменяются. Среди возможных механизмов генетических изменений не мутационной природы М. М. Виленчик называет нарушения суперструктуры ДНК, увеличение степени метилирования ДНК, некоторые энзиматические изменения метаболизма и ионного гомеостаза. Локальный гомеостаз и значительные изменения клеточного метаболизма происходят, как уже было показано, при ускоренном клеточном размножении.

Для нас важно было обратить внимание на то, что длительное усиление пролиферативной активности тканей и связанные с этим биохимические и биофизические изменения могут независимо от их механизма закономерно изменять структуру белка таким образом, что он в общем не теряет своих основных специфических свойств, но может модифицировать их в определенной мере и переходит в иную изоформу или антигенную группу. Вследствие этого любые клеточные структуры, имеющие в своем составе модифицированные белки, будут в какой-то степени изменять и свои свойства. Такие несущественные нарушения структуры могут объяснить многие из биофизических изменений, характерных для состояний активной пролиферации и для случаев снижения эффективности межсистемных связей, о которых говорилось и которые будут более детально рассмотрены далее. Изложенный механизм ошибок синтеза белка позволяет понять и один из возможных механизмов влияния пищи, в частности зависимого от нее фонда свободных аминокислот в рибосомальном окружении в период сокращения времени экспонирования кодонов. При равной вероятности близких по кодоновой специфичности аминокислот ошибочно включиться в пептидную цепь белка может прежде всего та аминокислота, концентрация которой была выше.