Биохимия старения

Такая попытка была предпринята Канунго и его сотрудниками [54], которые показали, что эстрадиол накапливается в мозгу крысы. Введение эстрадиола (10 мкг/100 г) индуцирует ацетилхолинэстеразу в полушариях головного мозга незрелых и зрелых крыс после овариэктомии, но не влияет на синтез этого фермента у старых крыс [81]. Одной из возможных причин ухудшения индукции ацетилхолинэстеразы эстрадиолом в мозгу старой крысы может быть понижение содержания эстрадиол-связывающих рецепторных белков. Чтобы проверить это предположение, гомогенаты, полученные из полушария головного мозга 7-, 44- и 108-недельных крыс с удаленными яичниками, инкубировали с ³Н-эстрадиолом и количественно определяли эстрадиол-специфичный белок. Оказалось, что самое большое сродство этого белка к 17β-эстрадиолу характерно для головного мозга незрелых крыс, у которых наблюдается и самая сильная индукция ацетилхолинэстеразы (рис. 5.6) [56]. Сродство белка к эстрадиолу с возрастом понижается. Следовательно, одной из молекулярных причин ухудшения индукции ацетилхолинэстеразы эстрадиолом, по-видимому, является уменьшение содержания эстрадиол-специфического белка. Возникает вопрос: чем же вызывается это уменьшение? Известно, что эстрадиол стимулирует синтез своего собственного рецептора. Является ли понижение содержания специфического рецептора эстрадиола в мозгу крыс-самок следствием понижения содержания эстрадиола, которое, как известно, происходит в старости? У крыс-самцов уровень андрогена в старости также снижается. Влияет ли это на содержание ацетилхолинэстеразы в полушариях головного мозга? Если такое влияние существует, то для повышения содержания ацетилхолинэстеразы, жизненно важной для мозга, старым животным можно вводить стероидные гормоны.

Попытки повысить уровень определенных ферментов в мозгу старых крыс путем введения стероидных гормонов дали обнадеживающие результаты. Кастрация старых мужских и женских особей крыс понижает содержание в полушариях мозга двух жизненно важных ферментов, ответственных за проводимость нервов, — ацетилхолинэстеразы и холин-ацетилтрансферазы. Ацетилхолинэстераза катализирует гидролиз ацетилхолина, а холин-ацетилтрансфераза — его синтез. Введение 10 мкг тестостерона на 100 г веса повышает содержание того и другого фермента у старых крыс обоих полов приблизительно до уровня репродуктивного периода. В отношении индукции холин-ацетилтрансферазы тестостерон более эффективен, чем эстрадиол (рис. 5.9) [50]. Такие же результаты были получены для пируваткиназы мозга и сердца (рис. 5.8) [22, 23]. Поскольку в клетке есть ферменты, переводящие тестостерон в эстрадиол, неясно, происходит ли индукция благодаря тестостерону или эстрадиолу. Однако полученные результаты указывают путь управления уровнем специфических ферментов с помощью введения соответствующих количеств их индукторов.

Другим методом, который попытались применить для восстановления индукции ферментов у старых животных, был метод стимулирования регенерации ткани. Было показано, что активность митохондриальной малатдегидрогеназы понижается в печени молодых крыс после удаления надпочечника, но не меняется при этой же операции у старых животных [53]. Введение кортизона вызывает индукцию фермента у молодых крыс и не вызывает у старых. Однако если у старых крыс провести частичную гепатэктомию, дать печени возможность регенерировать в течение трех дней и затем ввести кортизон, то количество фермента увеличится. Таким образом, в отношении индукции митохондриальной малатдегидрогеназы регенерирующая печень старых крыс функционирует так же, как печень молодых. По-видимому, это нарушение индукции, связанное со старением, может быть ликвидировано. Наиболее значительным результатом этой работы является вывод о том, что молекулярные изменения, которые происходят в организме в процессе старения животного, могут быть обращены вспять. Однако клетки печени делятся на протяжении всей жизни, так как эти клетки являются премитотическими. Поэтому печень и способна к регенерации. Многие другие органы, такие, как мозг, сердце, скелетные мышцы, не могут регенерировать, так как их клетки теряют способность делиться на очень ранней стадии развития и становятся постмитотическими. Обратимы ли изменения, происходящие в старческом возрасте в этих органах?

В связи с упомянутыми исследованиями возникает еще один вопрос — обусловлено ли нарушение индукции малатдегидрогеназы в печени старых крыс уменьшением содержания специфических рецепторов кортизона или оно обусловлено репрессией гена малатдегидрогеназы? Поскольку активность малатдегидрогеназы в печени нормальных старых крыс высокая, появление репрессора в старческом возрасте, по-видимому, маловероятно. Чтобы ответить на поставленные вопросы, очевидно, важно измерить количество кортизон-специфического рецептора в печени старых крыс.