Биохимия старения

Клетка представляет собой чрезвычайно сложный и динамический химический организм, в котором с помощью ферментов, синтез которых регулируется генами, постоянно образуются различные метаболиты, гормоны и другие сопутствующие вещества. Хотя в основном эти сопутствующие вещества необходимы для клетки или для организма, некоторые из них, если они накапливаются в количестве, превышающем определенный уровень, оказывают вредное действие. Например, промежуточные продукты цикла Кребса имеют отрицательные заряды и могут образовывать поперечные сшивки молекул, обладающих положительными зарядами. Ряд альдегидов обладает высокой реакционной способностью и может вызывать сшивки биомолекул. Известно, что некоторые гормоны оказывают вредное действие, если они накапливаются в количестве, превышающем определенный уровень. Некоторые соединения, например свободные радикалы, образуются в клетках при действии ионизирующей радиации, а также в реакциях окисления, постоянно в них протекающих. Они высоко реакционноспособны и могут инициировать образование поперечных сшивок биомолекул. Следовательно, их необходимо инактивировать или удалять из системы с такой же скоростью, с какой они образуются. Если опасные сопутствующие продукты не удалять, они могут вызывать инактивацию важных биомолекул и накопление поврежденных молекул. Некоторые исследователи полагают, что такие вредные вещества с возрастом накапливаются, так как клетки постепенно теряют способность удалять их с такой же скоростью, с какой они образуются. Подобные изменения могут нарушать функционирование клеток и вызывать старение организма.

Агенты, инициирующие образование поперечных сшивок

Бьёркстен в 1962 г. предположил, что накопление внутри и вне клеток агентов, вызывающих образование поперечных сшивок, приводит к необратимой инактивации функциональных молекул и вызывает нарушение функций организма. Сшивающие агенты могут возникать в процессе нормального метаболизма. К ним относятся альдегиды и молекулы, содержащие одну или несколько ионизированных групп. В молодом возрасте они расходуются в нормальных метаболических процессах, а в старческом накапливаются [4]. В случае если они связываются с биомолекулами, например с ДНК или ферментами, они уже не могут быть удалены и необратимо инактивируют эти молекулы. Верцар высказал предположение [52–54], что увеличение количества нерастворимого коллагена с возрастом происходит из-за образования поперечных сшивок в молекулах пептидов (гл. 4). Считают также, что уменьшение экетрагируемости белков хромосом из хроматина объясняется увеличением числа их сшивок с молекулами ДНК (гл. 2).

Свободные радикалы

Агентами, вызывающими поперечные сшивки, могут служить также свободные радикалы [20, 21]. Теория сшивок и свободно-радикальная теория старения, предложенные соответственно Бьёркстеном (1962) и Харманом (1962), близки, так как обе они включают инактивацию биомолекул в результате поперечных сшивок. Единственное различие между этими теориями заключается в том, что свободные радикалы, обладающие высокой реакционной способностью, кроме сшивок, могут вызывать и другие повреждения.

Свободными радикалами называют атомы или молекулы, имеющие неспаренный электрон. Они обладают высокой реакционной способностью и инициируют образование различных продуктов. В разных организмах найдено значительное количество радикалов [19, 35, 36]. Они могут возникать в клетке по многим механизмам, в основном в органеллах, генерирующих энергию, таких, как митохондрии и хлоропласты. Свободные радикалы образуются в ходе обычного окисления органических соединений молекулярным кислородом; их возникновение катализируется металлами, например медью и железом, согласно следующим схемам:

или

Fe²⁺ катализирует образование радикалов согласно реакции

Все свободные радикалы обладают рядом определенных свойств и высокой реакционной способностью. Они парамагнитны, так как имеют магнитный момент благодаря наличию неспаренного электрона. Их свободная энергия выше, чем у частиц, из которых они образовались, и они активно окисляют соседние молекулы. Радикалы инициируют перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот. Это приводит к разрушению биологических мембран, содержащих фосфолипиды — эфиры глицерина и ненасыщенных жирных кислот.

Свободные радикалы легко разрушаются вследствие их активной природы и способны образовывать аддукты или инициировать сшивки биологических молекул. Поэтому они обычно инактивируются ферментами типа пероксид-дисмутазы (ПОД), под действием которой происходит дисмутация или перегруппировка двух молекул супероксида:

Каталаза затем катализирует дальнейшее превращение двух молекул перекиси водорода

Супероксид-ион и перекись водорода, образующиеся в клетке, взаимодействуют друг с другом согласно реакции