Биологическая химия

Фумарат является промежуточным продуктом ЦТК, и фумаразой превращается в малат, который окисляется малатдегидрогеназой в ЩУК. Она вступает в реакцию трансаминирования с глутаминовой кислотой и превращается в аспартат, который вновь используется в синтезе мочевины. Образовавшийся из глутамата -кетоглутарат вступает в реакцию трансаминирования с любыми аминокислотами. Следовательно, азот аминогруппы сатома азота в мочевине через цепь превращений: АК->-кетоглутарат->глутамат->ЩУК->аспартат.

Регуляция синтеза мочевины

Быстрая регуляция происходит на уровне карбамоилфосфатсинтетазы I. Этот фермент аллостерически регулируется N-ацетилглутаминовой кислотой, которая синтезируется внутри митохондрий из глутамата и ацетил-КоА.

Долговременная регуляция зависит от синтеза новых ферментов. Индукция синтеза определяется уровнем пищевого белка. Повышение поступления белков с пищей повышает синтез всех ферментов орнитинового цикла.

Нарушения синтеза и выведения мочевины

Гипераммониемия – повышение концентрации аммиака в крови. Интоксикация аммиаком лежит в основе развития печеночной комы. Одной из главных причин токсичности NH₃ на молекулярном уровне является его способность восстановительно аминировать -кетоглутарат в глутамат. В результате происходит изъятие -кетоглутаровой кислоты из ЦТК. Это может привести к замедлению регенерации оксалоацетата и, как следствие, к накоплению ацетил-КоА, а через него к кетонемии и ацидозу, а также к ослаблению потока протонов и электронов в ЦТД и снижению продукции АТФ.

Повышенная концентрация аммиака в организме приводит к активации глутаминсинтазы. При этом количество глутамата, который является нейромедиатором в ЦНС и предшественнком ГАМК, истощается. Если гиперамониемия не поддается лечению, то развиваются тяжелые нарушения психики.

Выделяют первичную (врожденную) и вторичную (приобретенную) гипераммониемию.

К настоящему времени описаны врожденные дефекты каждого фермента, участвующего в синтезе мочевины:

1. Гипреаммониемия I-го типа – дефект карбамоилфосфатсинтетазы I.

2. Гипреаммониемия II-го типа – дефект орнитинкарбамоилтрансферазы.

3. Цитруллинемия – отсутствует аргининосукцинатсинтаза.

4. Аргининосукцинатацидурия – дефект аргининосукцинатлиазы.

5. Гипераргининемия – дефект аргиназы.

6. Полная потеря активности хотя бы одного из ферментов орнитинового цикла мочевинообразования приводит в летальному исходу.

Вторичная (приобретенная) гипераммониемия.

При заболеваниях печени (гепатиты) ее функции, в том числе и мочевинообразование снижается, что приводит к накоплению аммиака в организме, так как только в гепатоците присутствует весь набор ферментов для синтеза мочевины. При циррозе печени развиваются коллатерали между портальной веной и нижней полой веной, аммиак попадает в общий кровоток и вызывает интоксикацию, проявляющуюся поражением нервной системы. При усилении катаболических процессов (обширные травмы, опухоли, кахексия) – печень перегружается поступающим аммиаком, который не успевает превратится в мочевину.

Азотемия – повышенное накопление остаточного азота в крови. Остаточный азот крови – азот небелковых азотистых компонентов в сыворотке крови (мочевины, креатинина, креатина, мочевой кислоты, индикана, аминокислот, аммиака). Так как 85% его составляет азот мочевины, поэтому в клинике исследуют не суммарный остаточный азот, а уровень мочевины. Повышение уровня мочевины в крови называется уремия. Уровень мочевины в крови зависит от соотношения процессов ее синтеза и выведения из организма. Выделяют ретенционную и продукционную азотемию (уремию).

Ретенционная азотемия наступает в результате недостаточного выделения с мочой азотсодержащих продуктов (в основном мочевины) при их нормальном поступлении в кровяное русло. Ретенционная азотемия, в свою очередь, может быть почечной и внепочечной. При почечной ретенционной азотемии увеличение количества остаточного азота в крови происходит за счет ослабления экскреторной функции почек (острая и хроническая почечная недостаточность). Внепочечная ретенционная азотемия может возникнуть в результате тяжелой недостаточности кровообращения, снижения артериального давления и уменьшения почечного кровотока (при профузных кровотечениях, травматическом шоке, пороках сердца). Нередко внепочечная азотемия является результатом наличия препятствия оттоку мочи после ее образования в почке (камни и опухоли мочевого пузыря или мочевыводящих путей).

Продукционная азотемия возникает при избыточном поступлении азотсодержащих веществ в кровь, как следствие усиленного распада тканевых белков. Функция почек при этом, как правило, не нарушена.

Глава 25. Метаболизм отдельных аминокислот

Метаболизм метионина