Биологические основы старения и долголетия

Вот пример. Аскомицет (сумчатый гриб) в культуре обладает ограниченной способностью к вегетативному росту, после завершения которого он отмирает. Период роста у диких линий грибка продолжается обычно около 25 дней. Однако у некоторых грибков, содержащих мутантную ядерную ДНК, рост может быть заторможен с помощью относительно небольших (не летальных) концентраций ингибиторов синтеза мтДНК или ингибиторов синтеза белка в митохондриях. И наоборот, старение молодых грибков можно значительно ускорить, если их "заразить" мтДНК, выделенной из старых грибков.

Уже из анализа этих данных можно сделать заключение о том, что старение грибка связано с изменением его мтДНК, контролируемой ядерной ДНК. Фракция ДНК, ответственная за старение аскомицета ("ДНК старения"), уже идентифицирована. Это плазмида, несущая генетическую информацию, ДНК которой содержит 2,4 тыс. пар оснований и длина которой составляет 0,75 мкм. В молодых клетках такая ДНК содержится (встроена) только в мтДНК, их старение связано с выщеплением ее из мтДНК и автономной репликацией уже в форме плазмиды. У ядерных мутантов — "долгожителей", о которых мы говорили, ядро оказывает сдерживающее влияние на эту плазмиду. И ее высвобождение из митохондриального генома и экспрессия ее генетической информации тормозятся.

Еще 10 лет назад в первом издании этой книги отмечалось, что программа старения может быть закодирована в участках ДНК, выполняющих определенные функции в молодых клетках и организмах. Однако и сейчас представляется удивительным, что "ДНК старения" грибка оказалась частью, хотя не кодирующей, а только интроном ("вставкой") жизненно важного структурного гена — цитохром с-оксидазы. Но это особый интрон в том смысле, что он одновременно является и мобильным генетическим элементом т. е. таким генетическим устройством, в структуре которого закодирована способность перемещаться из одного участка в другой, разумеется, с помощью определенных белков, "узнающих" особенности его структуры как мобильного элемента. Оказалось, что "мина старения" (этот термин был введен в первом издании этой книги) может умножаться и перемещаться!

Р. М. Райт, Д. Дж. Коммингс установили, что на конечных этапах старения грибов "плазмида старения" размножается столь интенсивно, что замещает большую часть нативной мтДНК, присутствующей в молодых клетках. Но еще раньше "ДНК старения" обнаруживается в ядерной ДНК. Это и есть доказательство физического взаимодействия между определенными участками ядерной и мтДНК. Взаимодействие это особое — своего рода дальнодействие с помощью "кванта", промежуточным состоянием которого является "плазмида старения". Но в ядре содержатся гены, контролирующие переход интегрированной "ДНК старения" в свободное состояние (плазмиду). Получается, что ядро каким-то образом направляет "ДНК старения" к себе. Не исключено, правда, что обмен мог происходить и в результате прямого взаимодействия ядерной и мтДНК, а интеграцию могли осуществлять ферменты, составляющие давно известные механизмы генетической рекомбинации.

Независимо от конкретных механизмов перемещения "ДНК старения" очевидно, что в стареющих клетках создаются как бы особенно благоприятные условия для распространения части мтДНК за пределы митохондрий и включения ее в яДНК.

Такие условия могут создаваться в процессе старения и клеток млекопитающих. Известно, что и в них происходит метаболизм мтДНК, а содержание ДНК в митохондриях старых клеток может снижаться, и, возможно, часть мтДНК также может размножаться в форме плазмиды и(или) внедряться в ядерную ДНК. Последний процесс облегчается при подготовке клетки к митозу, когда устраняется физический барьер между обеими частями генома — ядерная мембрана.

Но гены, с которыми связано старение, могут не только выходить из мтДНК, но и внедряться в нее. Это обнаружено в конце 1985 года Г. Вертрандом с соавторами при исследовании механизмов старения другого вида грибов — нейроспоры.

"ДНК старения" этого организма также имеет структуру мобильного генетического элемента, но его размер гораздо больше "ДНК старения" аскомицета и состоит из (9-10) 10³ пар оснований. Штамм нейроспоры, обретшей способность не стареть, не содержит и "ДНК старения".

В рассматриваемом случае можно предположить, каким образом внедрение такой ДНК в митохондрии нарушает функции, а со временем приводит и к гибели нейроспоры. Дело в том, что эта ДНК включается в место локализации генов, контролирующих синтез рРНК (митохондрии осуществляют синтез нескольких белков с использованием собственных рибосом). Но в результате такого изменения мтДНК ее способность к синтезу рРНК нарушается и, следовательно, возникает дефицит митохондриальных рибосом, приводящий к нарушению жизненно необходимого для нейроспоры митохондриального синтеза белка.