Биологические основы старения и долголетия

То, что мы сейчас обсуждали, касалось цитоплазматических мембран, отделяющих клетку от окружающей ее внешней среды. Но ведь для нормального функционирования клетки не меньшее значение имеют и мембраны, "пронизывающие" клетку, разделяющие ее на отдельные органеллы, "отсеки" и т. д. Это, в частности, мембраны эндоплазматической сети, на которых происходит синтез многих белков и которые служат стенками каналов, пронизывающих клетку.

С недостаточно активной функцией лизосом связано и накопление в клетках "шлаков", метаболически стабильных комплексов — об их природе и роли в старении будет рассказано позднее.

Теперь рассмотрим физико-химические механизмы старения мембран, знание которых позволит нам глубже понять и биологическую роль самого феномена старения этих структур. Такие механизмы исследовали в основном двумя путями. Один из них состоял в сравнении химического состава высокоочищенных препаратов определенных мембран, выделенных из клеток животных различного возраста.

Таким образом было обнаружено, в частности, что процесс старения изменяет липидный состав митохондриальных мембран. В качестве примера рассмотрим сравнительные данные о жирокислотном составе, содержании холестерина и фосфолипидов в мембранах митохондрий сердца молодых (4 месяца) и старых (33 месяца) крыс-самцов. Оказывается, что в мембранах старых животных значительно увеличено содержание холестерина и процент сфингомиелина и кардиолипина. Среди жирных кислот при этом увеличивалась доля пальмитиновой кислоты, а в кардиолипине — доля длинноцепочечных жирных кислот. При старении у большинства фосфолипидов индекс ненасыщенности уменьшался (у кардиолипина он повышался). Такие изменения мембран должны приводить к изменению их вязкости (точнее, микровязкости), "текучести" митохондриальных мембран, что, в свою очередь, может нарушить способность митохондрий сердца обеспечивать его энергией, а это в конечном счете может приводить к нарушениям сердечной деятельности, наблюдаемым в старческом возрасте.

Понятия "микровязкость" или "текучесть" мембран введены биофизиками, использующими "метки или зонды" — органические молекулы, во-первых, способные флуоресцировать или обладающие парамагнитными свойствами и, во-вторых, способные связываться с липидной или белковой компонентой мембран. В этом случае флуоресцентным методом или методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) можно определить подвижность метки (зонда) при различных температурах, а эта подвижность и ее изменение с изменением температуры по очевидным физическим причинам как раз и определяется подвижностью или микровязкостью тех молекул, к которым пришиты метки (зонды).

С помощью таких методов и было определено, что подвижность ацильных цепей (текучесть липидов) мембран уменьшается при старении клеток. Такие данные были получены, в частности, советскими биофизиками А. Б. Капитановым и В. Г. Ладыгиной во 2-м Медицинском институте. К сходному выводу пришли известные зарубежные исследователи мембран М. Шиницкий и Я. Скорник. Они заключили на основании анализа имеющейся информации по изменению физико-химических свойств мембран при старении, что начальная фаза старения мембран характеризуется существенным изменением состава и физических свойств липидного бислоя, в частности увеличением микровязкости.

В совместной работе В. К. Кольтовер из Института химической физики АН СССР, Р. А. Гуськова из МГУ и автор этих строк методом ЭПР и с помощью спинового зонда, вводимого в липидный бислой мембран микросом, сравнивали физические свойства мембран, выделенных из печени молодых (2–5 месяцев) крыс и старых (22-месячных). Резких возрастных изменений мембран, исследованных при 37 °C, мы не обнаружили. Однако сравнение температурных зависимостей "параметра упорядоченности" спинового зонда в них показывает, что структура мембран в процессе старения все же нарушается. Это нарушение может быть связано с изменением степени метилирования их фосфолипидов. Данные, свидетельствующие об этом, интересны и тем, что они показывают возможность обратить вспять определенные (хотя и не все) процессы старения на молекулярном уровне с помощью физиологически активных веществ.

Так, в стриатуме — одном из участков головного мозга крыс — обнаружено увеличение микровязкости липидов мембран при старении, сопровождаемое снижением включения метальных групп в фосфатидилхолин. Длительное же введение старым крысам S-аденозилметионина, являющегося донором метальных групп, снижало микровязкость мембран стриатума до значений, характерных для мембран молодых животных. Количество -адренергических специфических участков связывания (рецепторов, количество которых при старении в стриатуме уменьшается) после кормления S-аденозилметионином также возвращалось к норме. Однако активность аденилатциалазы при этом оставалась по-прежнему сниженной.