Биологические основы старения и долголетия

Основываясь на биологическом значении нестабильности ДНК, роли ДНКазы в механизмах этой нестабильности, анализе закономерностей взаимодействия Т-лимфоцитов-киллеров ("убийц") с клетками-мишенями, автор этой книги обосновал предположение, что Т-лимфоциты убивают свою жертву путем инъекции в нее ДНКаз. Это предположение было опубликовано в начале 1985 года в отечественном журнале "Успехи современной биологии". А в середине того же года группа американских авторов (В. Е. Мунгер с соавторами) сообщила, что им удалось очистить гранулы, которые вводят цитотоксические Т-лимфоциты в клетку-мишень. Такие гранулы содержат цитолизины, с помощью которых в мембране клеток-мишеней образуется "дырка", и в нее поступает ДНКаза, содержащаяся в большом количестве в этих гранулах. В Т-лимфоцитах, не обладающих цитотоксической активностью, содержание ДНКаз значительно меньше.

Теперь вспомним, что макрофаги убивают бактерии посредством действия на них активных форм кислорода: супероксидного радикала и образуемых при его участии радикала ОН· и Н₂О₂ (также содержащих кислород в полувосстановленной форме). Этот класс веществ, конечно, резко отличается от ДНКаз. Но у них есть и общее свойство — все они являются эндогенными генотоксическими факторами, используемыми одними клетками для разрушения других.

У строгого читателя может возникнуть вопрос: а какое отношение рассказ о механизмах разрушения одних клеток другими имеет к старению? Прежде чем ответить, напомню, что способность определенных клеток пожирать и убивать другие клетки была открыта И. И. Мечниковым — великим русским биологом, первым из отечественных ученых получившим Нобелевскую премию по биологии и медицине. Так вот, И. И. Мечников этим своим открытием не только заложил основы учения о клеточном иммунитете (важнейшей области современной биологии и медицины), но и сформулировал фактически первую гипотезу о механизмах старения человека. И. И. Мечников предположил, что макрофаги могут "пожирать" также клетки собственных органов, например (и это он считал особенно существенным в механизмах старения человека) незаменимые (неделящиеся) клетки в процессе старения органов. Гипотеза И. И. Мечникова, конечно, теперь имеет прежде всего исторический интерес. Однако она же может стать основой для более совершенных гипотез, учитывающих роль иммунологических механизмов (или в более широком смысле — межклеточных взаимодействий) в старении организма.

Ведь получается, что защитные устройства сами участвуют в механизмах старения. Более того, если принять во внимание, что активные формы кислорода и ДНКазы не только "орудия агрессии" клеток, но и мощные эндогенные генотоксические факторы, т. е. что они механизмы "спонтанного" повреждения ДНК, определяющего старение, то станет очевидной взаимосвязь механизмов защиты организма (или агрессии, если рассматривать межклеточные отношения) и старения. Судя по всему, системы транспорта электронов в древних клетках и весь их метаболизм формировались и с учетом их защиты от других клеток или (что примерно то же самое для клеток) с учетом необходимости их агрессивного поведения.

На более поздних этапах эволюции, когда сформировались высшие организмы, эта функция перестала быть столь существенной, и теперь молекулярные средства защиты и нападения стали и механизмами старения и клеток, и всего организма. Более того, именно эти механизмы могут быть основной причиной гибели клеток и организма при действии на него экстремальных факторов.

Действительно анализ многочисленных фактов показывает, что под влиянием различных физических и химических факторов и даже вирусов в клетках происходит возрастание активных форм кислорода (иногда говорят об окислительном стрессе) и(или) ДНКаз. Особенно подробно изучена роль последних в механизмах гибели лимфоцитов после облучения организма ионизирующими излучениями. И здесь надо отметить выдающийся вклад радиобиологов, особенно отечественных (Н. В. Ермолаева, А. М. Кузин, В. К. Мазурик, Н. И. Рябченко, С. Р. Уманский, Г. Е. Фрадкин, К. П. Хансон, И. В. Филиппович) и чехословацких (М. Скалка с соавторами). Именно благодаря их работам концепция программированной гибели клеток и кардинальной роли ДНКаз(ы) в этой гибели получила начиная с середины 70-х годов мощное развитие. Полагают, что в радиочувствительных клетках (лимфоцитах) в результате облучения ДНКазы (во всяком случае, одна из них, стимулируемая Са²⁺) активируются и вызывают разрушение ДНК этих клеток.

Еще одна и, возможно, самая яркая грань взаимосвязи механизмов повреждения и защиты на одном и том же уровне — ДНК обнаруживается, если принять во внимание, что ДНКазы участвуют и в индукции, и в репарации повреждений ДНК.