Биологические основы старения и долголетия

Мы обсудили защитную функцию Р-450. Но драматический парадокс состоит в том, что Р-450 может не только обезвреживать потенциально канцерогенные вещества, но и катализировать их превращение в активные канцерогены. Например, 3-метилхолантрен, который содержится в выхлопных газах транспортных средств, индуцирует такую форму цитохрома Р-450, которая путем гидроксилирования этого полициклического углеводорода превращает его в сильный канцероген. Таким образом, мы опять приходим к парадоксальному заключению: защитная система оказывается и потенциально опасной, причем опасность эта скрытая.

Но все же регуляция ее возможна. Так, известно, что цитохром Р-450, индуцируемый барбитуратами, отличается от соответствующего белка, индуцируемого 3-метилхолентреном.

Теперь, имея представление о важнейших свойствах биохимической системы защиты, рассмотрим вкратце, как она изменяется при старении организма. Общее количество микросом (1 мг белка в расчете на 1 г массы ткани) в процессе старения крыс уменьшается. Изменение функциональной способности оксидазной системы микросом печени может быть обусловлено также уменьшением текучести липидного бислоя мембран микросом. О том, что физико-химическое изменение мембран происходит, свидетельствует изменение спектров электронного парамагнитного резонанса спиновой метки, растворимой в липидной фазе.

Дуглас Шмуклер и Роза Уонг из отдела биологии старения клетки медицинского центра и центра анатомии печени Калифорнийского университета исследовали активность системы НАДРН-цитохрома с — Р-450 — редуктазы микросом печени крыс 3, 9 и 27 месяцев. Оказалось, что удельная активность последнего фермента, как связанного, так и не связанного с мембранами микросом, наибольшая у 3- и 9-месячных крыс.

Поскольку содержание цитохрома Р-450 может возрастать при воздействии на организм токсических веществ большое значение имеет не только исходный уровень его активности, но и способность клеток к индуцированному синтезу такого белка. Добавки в пищу определенных сорбентов приводили к увеличению продолжительности жизни крыс на 30–40 %. Хотя содержание цитохрома Р-450 в их печени уменьшалось, потенциальная активность ферментных систем, обезвреживающих токсические вещества, существенно возрастала.

На основе этих данных можно полагать, что цитохром Р-450 участвует в обезвреживании не только токсических веществ, которые поступают извне, но и эндогенных токсических факторов. Иными словами, исходя из анализа биологических основ старения, мы можем предположительно находить новые грани работы биохимических систем. Что же касается самой идеи значения эндогенных токсических факторов в старении, то ее можно рассматривать как естественное продолжение представления И. И. Мечникова о роли токсинов. Правда, он имел в виду "токсины", синтезируемые не клетками организма, а живущими в его кишечнике микроорганизмами. Но ведь микроорганизмы, рассматривавшиеся И. И. Мечниковым, были не патогенными, а постоянно находящимися в организме. Во всяком случае, становится ясным, что в пожилом и старческом возрасте из-за снижения защитных возможностей даже эндогенная интоксикация организма может нарушать те или иные его функции путем усиления молекулярных механизмов деструкции: генома, полирибосом, мембран или "энергетических станций" клетки.

Тот же факт, что при старении уменьшается способность к индуцируемому синтезу микросомальных защитных ферментов, подтверждает общие закономерности, которые мы выявили ранее (см. главу II) при анализе других биологических основ старения: во-первых, то, что один из характерных признаков старения — снижение не только (и даже не столько) уровня функциональной активности клетки, органа или организма, сколько функциональной способности их, и, во-вторых, что в процессе, старения уменьшается способность клеток к индуцируемому синтезу по крайней мере некоторых белков. — Однако данные, полученные при экспериментальном исследовании печени грызунов, следует с осторожностью переносить на людей. Ведь такие данные позволяют делать лишь предположительные заключения об изменении защитной функции печени при старении всех млекопитающих. Так, один из основных результатов исследований рассматриваемой защитной системы состоит в том, что активность большинства ферментов микросом печени, участвующих в метаболизме чужеродных веществ, в частности лекарств, уменьшается с возрастом. Но значительны такие изменения лишь в печени самцов крыс, а не самок. В изолированных гепатоцитах печени самцов крыс обнаружено значительное снижение активности монооксигеназной системы, участвующей в метаболизме ксенобиотиков. Даже у мышей закономерности возрастных и половых различий ферментов, участвующих в таком метаболизме, отличаются от закономерностей, наблюдаемых у крыс. Правда, как правило, при старении всех исследованных грызунов наблюдается снижение с возрастом способности организма экскретировать с желчью неметаболизируемые печенью ксенобиотики и содержания в микросомах печени цитохрома Р-450.